【肾世图卷】Journal Club - 12期

「Journal Club」12期

 NO.1

异常糖基化IgG

狼疮性肾炎中异常糖基化IgG对足细胞的病理作用

与其他肾脏疾病一样，狼疮性肾炎(LN)中足细胞丢失与CKD进展和肾脏预后不良相关

 钙信号在维持足细胞骨架方面很重要。既往研究发现，狼疮小鼠的足细胞中钙调蛋白激酶IV(CaMK4)的表达增加

本研究发现将培养的足细胞暴露于来自活动性LN患者(LN)的IgG，CaMK4的表达增加，但暴露于没有LN的系统性红斑狼疮患者(L)或健康志愿者(H)的IgG时，则不会增加

体外实验发现IgG的核心岩藻糖基化是引发足细胞CaMK4增加所必需的(左)，然而IgG的半乳糖基化是具有保护作用的(右)，可能是通过隐藏IgG的岩藻糖残基，从而减少足细胞暴露于岩藻糖

 对于来自健康个体的IgG，给予去半乳糖基化，从而激活足细胞，该作用类似于来自活跃的LN患者的IgG

 活动性LN患者的IgG缺乏半乳糖，从而增加IgG的足细胞毒性。足细胞中肾素的丢失是由增加的CaMK4诱导Snail介导的，Snail是肾素的负调节因子，可激活核因子-κB(NF-κB)

 这些发现与人类LN相关联，活动性LN患者的肾活检标本中CaMK4表达增加，且与足细胞标志物synaptopodin表达部位一致。与没有LN的患者或已接受治疗的LN患者相比，从活动性LN患者的尿液中分离出的足细胞，其CaMK4表达增加

 以上结果证明：将IgG的糖基化修饰作为LN的治疗靶点是可行的。NF-κB参与LN中足细胞损伤，控制NF-κB除了减弱促炎细胞因子的表达外，改变IgG的糖基化修饰此种方式可能也是有益的

NO.2

钠摄入量与寿命  

钠摄入量和预期寿命、全因死亡率的关系

许多研究都认为高钠摄入可以触发或加速高血压等心血管疾病。那么高钠饮食是否确实会导致心血管事件及寿命缩短？

Messerli等学者在一项生态研究中，通过分析全球181个国家的钠摄入量与预期寿命以及全因和特定原因死亡率之间的关系来检验这一假设

调整了潜在混杂因素后，如人均国内生产总值和体重指数，年龄标准化估计的特定国家平均钠摄入量与出生时和60岁的健康预期寿命、非传染性疾病导致的死亡以及全因死亡率进行关联分析

在本次分析的181个国家中，发现钠摄入量与出生时的健康预期寿命(P<0.001，a)以及60岁时的健康预期寿命(P=0.048，b)呈正相关，但与因非传染性疾病的死亡无关(c)。相反，全因死亡率与钠摄入量呈负相关(P< 0.001，d)

 在仅限于高收入的46个国家的敏感性分析中，钠摄入量与出生时的健康预期寿命呈正相关(P<0.001)，与全因死亡率呈负相关(P< 0.001)

 尽管生态研究存在局限性(如观察性质、单次 24 小时尿钠测量、可能的反向因果关系等)，但这些发现不支持膳食钠摄入是缩短寿命的罪魁祸首或过早死亡的危险因素

NO.3

 先天性自噬缺陷 

ATG7缺陷介导的人类先天性疾病

自噬是细胞质降解和再循环的基本过程，涉及形成双膜囊泡(“自噬体”)，吞噬细胞质结构(如受损的细胞器、碎片、聚集体)，然后将其递送至酸性溶酶体，降解或回收

自噬由一组约20个保守的自噬相关基因(ATG)控制，迄今为止，有4个与人类疾病有关

ATG7是核心ATG之一，编码E1样酶ATG7，该酶在ATG12与ATG5结合之前激活ATG12，这是将双膜结构扩展为自噬体的必要步骤。同时，ATG7促进LC3-II的形成，LC3-II是一种将细胞质"货物"募集到自噬体的蛋白质

Atg7系统缺失的小鼠出现胚胎或围产期致死率，而严重的器官功能障碍与神经和肌肉中的组织特异性Atg7缺失有关

使用外显子组测序，报道了来自5个无关家族的12名患者的ATG7隐性突变导致功能丧失，这些患者表现为小脑和胼胝体异常、共济失调、发育迟缓、肌肉骨骼异常和面部畸形

部分患者还表现为迟发性或无青春期，或低促性腺激素性性腺功能减退症和男性乳房发育症。其中2例已68岁和71岁

 ATG7的突变包括7个影响保守残基的错义变体，以及1个无义变体和1个导致蛋白质过早终止的剪接位点变体

 机制研究表明，这些突变与骨骼肌和培养的成肌细胞中ATG7表达的丧失有关，导致LC3-II水平降低和自噬受体p62的积累(通常在自噬体形成后降解)

 在培养的成纤维细胞中进行的功能性自噬研究证实了患者细胞中ATG7蛋白检测不到或水平非常低，p62的积累与错义变异引起的ATG7同源二聚化受损一致

这些结果扩大了与自噬先天性疾病相关的复杂人类疾病的范围。证明了ATG7和基础自噬在人类神经、肌肉骨骼和内分泌发育中的重要性

 考虑到内溶酶体系统和自噬在多种细胞类型中的重要性，其他器官功能障碍可能也与ATG7的先天性缺陷有关

NO.4

 COVID-19   

B.1.427/B.1.429变异引起的免疫逃避

了解SARS-CoV-2病毒的免疫逃避策略对于开发应对严重临床综合征的新策略至关重要

 McCallum等学者研究了加利福尼亚变种 B.1.427，该变种最初于2021年初在加利福尼亚发现

与接种野生型武汉1型疫苗或恢复期个体血浆的个体相比，该变体显示中和抗体减少2至3.5倍。中和抗体活性是防止SARS-CoV-2感染的生物标志物

SARS-CoV-2通过刺突蛋白(商业化验测量刺突IgG)结合进入细胞。刺突蛋白包含一个S1和S2亚基，带有受体结合域(RBD)，该位点与血管紧张素转换酶II受体相互作用。

 VoC突变(B.1.427/B.1.429)将Moderna mRNA1273和辉瑞BNT162b2疫苗诱导血浆的中和能力降低了2.2至3.5倍，从而降低了疫苗诱导抗体反应的敏感性

 此外，由于这些变体涉及SARS-CoV-2病毒的S1亚基，因此RBD特异性单克隆抗体失去了结合敏感性

 由于中和的效力与RBD和N末端结构域(NTD)的结合相关，因此VoC的免疫逃避与抗体在这些位点结合的失败有关

使用冷冻电子显微镜研究VoC的结构以研究VoC的结合位点，表明诱导的抗体在空间上无法结合。其分子基础是NTD抗原超位点中二硫键的变化

 综上所述，这些研究发现了SARS-CoV-2逃避免疫系统和当前疫苗诱导的抗体的新途径。强调需要针对病毒生物学靶成分的特定病毒中和研究和分析，以最终得出保护人类免受这种病毒侵害的策略

Ref

1 JCI Insight. 2021 May 10;6(9):e147789. doi: 10.1172

2 Eur Heart J. 2021 Jun 1;42(21):2103–2112

3 N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2406–2417

4 Science. 2021 Aug 6;373(6555):648-654

by 很咸的饭团

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