2021年终盘点|HIV重磅研究解读

2022
01/14

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由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

自上世纪八十年代以来,艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计,据估计,2017年,全世界有3690万人感染上HIV,其中仅59%的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法(ART)治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的2021年,有哪些重大的HIV研究或发现呢?生物谷小编梳理了一下2021年生物谷报道的HIV研究方面的重磅研究,供大家阅读。

1.PNAS:揭示HIV选择性包装它的RNA基因组进行复制的机制 doi:10.1073/pnas.2114494118 人类免疫缺陷病毒(HIV,俗称艾滋病病毒)必须从大量存在的细胞RNA库中选择并包装它自己的RNA基因组。为了产生有感染力的病毒,HIV需将其全长RNA的两个拷贝包装成病毒颗粒。在一项新的研究中,来自美国国家癌症研究所和俄亥俄州立大学的研究人员发现HIV RNA序列中的一个小差异如何能让病毒RNA被包装起来进行复制,从而为在未来开发HIV治疗方法提供潜在的新靶标。相关研究结果发表在2021年12月14日的PNAS期刊上,论文标题为“Selective packaging of HIV-1 RNA genome is guided by the stability of 5′ untranslated region polyA stem”。

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HIV病毒示意图,图片来自US National Institute of Health/Wikipedia。

这些作者研究了两种几乎相同的HIV-1 RNA:带有一个5' G的HIV RNA(1G RNA)和带有三个5' G的HIV RNA(3G RNA)。1G RNA在HIV的病毒颗粒中富集,而3G RNA基本上不存在。他们发现这种病毒利用RNA最末端的两个核苷酸差异来区分细胞RNA和病毒RNA。由于所形成的构象或结构,1G RNA被包装成HIV RNA基因组的效率比3G RNA更高。 他们发现1G RNA和3G RNA折叠成不同的结构组装体。1G RNA,而不是3G RNA,主要采用具有完整的polyA茎、暴露的二聚化起始位点和多个已知介导Gag结合的未配对鸟苷(G)的构象。此外,他们确定了表现出基因组选择性改变的HIV突变体,这些突变体有效地包装了3G RNA。在这些突变体中,1G和3G RNA都折叠成类似的构象组装体,因此它们不再能够被区分。这些发现表明,polyA茎的稳定性指导RNA包装的选择性。这项新的研究还揭示了HIV选择它的基因组进行包装的机制:1G RNA优先被包装,因为它暴露了促进RNA二聚化和Gag结合的结构元素。

2.Nat Med:临床前研究表明一种实验性mRNA HIV疫苗安全的,可将感染风险降低79% doi:10.1038/s41591-021-01574-5 在一项新的研究中,来自美国国家过敏与传染病研究所(NIAID)的研究人员指出一种基于mRNA的实验性HIV疫苗--与两种高效的COVID-19 mRNA疫苗所用的平台技术相同--在小鼠和非人灵长类动物身上显示出了希望。他们的研究结果表明,这种新型疫苗是安全的,并能引发针对一种类似于HIV的病毒(即SHIV)的抗体和细胞免疫反应。与未接种这种疫苗的恒河猴相比,在接种初始疫苗(priming vaccine)以及此后多次接种加强疫苗的恒河猴每次接触猿-人类免疫缺陷病毒(simian-human immunodeficiency virus, SHIV)后的感染风险下降了79%。相关研究结果于2021年12月9日在线发表在Nature Medicine期刊上,论文通讯作者为NIAID免疫调节实验室的Paolo Lusso博士。 这种实验性疫苗的工作原理与COVID-19 mRNA疫苗类似。不过,该疫苗并不携带SARS-COV-2冠状病毒刺突蛋白的mRNA指令,而是提供制造两种关键HIV蛋白---Env和Gag---的编码指令。接种这种疫苗的动物中的肌肉细胞将这两种蛋白组装起来,产生病毒样颗粒(virus-like particle, VLP),其表面上有许多Env的拷贝。虽然这些VLP因缺乏HIV的完整遗传密码而不能引起感染或疾病,但是它们在刺激适当的免疫反应方面与完整的传染性HIV相匹配。 这些作者报告说,在对小鼠的研究中,两次注射这种形成VLP的mRNA疫苗在所有动物中诱发了中和抗体。由mRNA指令在小鼠体内产生的Env蛋白与完整HIV病毒中的Env蛋白非常相似,这是对之前的实验性HIV疫苗的一种改进。Lusso博士说,“在每个VLP表面上展示多个Env拷贝的HIV包膜蛋白是我们平台的特殊功能之一,它密切模拟自然感染,并可能在激发所需的免疫反应方面发挥了作用。”

3.Ann Intern Med:发现第二例自然实现清除性治愈的HIV感染者 doi:10.7326/L21-0297 在感染期间,HIV将它的基因组整入到细胞的DNA中,形成所谓的病毒库。在这种状态下,这种病毒有效地躲避抗HIV药物和身体的免疫反应。在大多数感染者中,新的HIV病毒颗粒不断从这种病毒库中产生。抗逆转录病毒药物(ART)可以阻止新病毒的产生,但不能消除这种病毒库,因此必须每天进行ART药物治疗以抑制这种病毒。有些称为精英控制者(elite controller)的感染者具有能够抑制HIV的免疫系统,因而不需要ART药物治疗。虽然他们仍然携带这种病毒库,可以产生更多的HIV病毒,但一种被称为杀伤性T细胞的免疫细胞可以维持对这种病毒的抑制,而不需要ART药物治疗。

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图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

美国拉根研究所成员Xu Yu博士一直在研究精英控制者的HIV病毒库。她的研究团队发现一名HIV感染者的基因组中没有完整的HIV病毒序列,这表明她的免疫系统可能已经消除了HIV病毒库---科学家称之为清除性治愈(sterilizing cure)。Yu的团队对这名称为“旧金山患者(San Francisco Patient)”的患者的数十亿个细胞进行了测序,寻找任何可用于制造新病毒的HIV序列,结果没有发现。这一非凡的发现,是第一个已知的无需干细胞移植的清除性治愈病例,已于2020年在Nature期刊上报道过(Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2651-8,参见相关生物谷新闻报道---Nature:揭秘HIV精英控制者体内特殊HIV病毒库的特性!)。 如今,Yu团队报告了第二例未经治疗的称为埃斯佩兰萨患者(Esperanza Patient)的HIV感染者,与旧金山患者一样,在对埃斯佩兰萨患者的超过11.9亿个血细胞和5亿个组织细胞的基因组测序中没有发现完整的HIV基因组。这份报告可能代表了清除性治愈的第二个例子。相关研究结果于2021年11月16日在线发表在Annals of Internal Medicine期刊上,论文标题为“A Possible Sterilizing Cure of HIV-1 Infection Without Stem Cell Transplantation”。

4.PNAS:科学家揭示早期HIV-1感染发生背后的分子机制 doi:10.1073/pnas.2102884118 许多病毒会直接参与并需要动力蛋白-动力蛋白激活蛋白马达适配复合体(dynein–dynactin motor–adaptor complex),以便沿着微管(MTs)运输到细胞核中并开始感染;HIV-1就能利用动力蛋白、动力蛋白适配体BICD2和核心动力蛋白激活蛋白亚单位;但与其它病毒却不一样,其并不需要动力蛋白激活蛋白-1(DCTN1),目前研究人员并不清楚HIV-1的变异的动力蛋白所参与的策略以及独立于DCTN1的背后的原因和分子机制。 近日,一篇发表在国际杂志PNAS上题为“Dynactin 1 negatively regulates HIV-1 infection by sequestering the host cofactor CLIP170”的研究报告中,来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现,一种微管调节蛋白或能抑制早期HIV-1的感染。很多病毒都需要动力蛋白-动力蛋白激活蛋白马达适配复合体,该复合体主要负责沿着细胞骨架上的微管结构来将货物运输到细胞核中,而病毒则能利用这种复合体来抵达宿主细胞核并开始其感染之旅。 很多病毒能直接与微管运动蛋白结合从而在细胞中移动,但此前研究结果表明,HIV-1能利用一种不同的细胞机制来间接与马达适配复合体接触,此外,其也并不需要DCTN1蛋白,DCTN1是动力蛋白激活蛋白货物适配器的核心组分。通过分析被HIV-1感染的细胞,研究者Naghavi及其同事就发现,DCTN1能通过干扰病毒核心或病毒基因组周围核衣壳与宿主细胞内的关键辅因子(非蛋白化学物质)之间的相互作用的能力,来抑制早期的HIV-1感染。 具体而言,DCTN1能与细胞质连接蛋白170(CLIP170)竞争结合HIV-1颗粒,CLIP170是一种微管正端追踪蛋白(+TIP),此前研究人员已经证明了其在进入到宿主细胞之前能帮助调节病毒内核的稳定性。这篇研究报告中,研究者发现,DCTN1并不是作为一种动力蛋白激活蛋白复合体的组分来影响感染,而是作为+TIP,与CLIP170结合并阻断其与未进入的HIV-1颗粒发生相互作用。

5.Nat Med:1期临床试验表明广泛中和抗体PGT121可长期抑制患者体内的HIV感染 doi:10.1038/s41591-021-01509-0 自首次公布关于获得性免疫缺乏综合征(AIDS,俗称艾滋病)的报告以来的40年中,超过3200万人死于导致艾滋病的病毒---人类免疫缺陷病毒(HIV)。如今,鉴于全世界有超过3500万HIV感染者,每年有近200万新病例,HIV仍然是一种主要的全球流行病。 广泛中和抗体(bNAB)靶向这种病毒外部的特定蛋白。在一项1期临床试验中,来自美国贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)等研究机构的研究人员评估了一种称为PGT121的广泛中和抗体治疗和预防HIV-1感染的能力。他们发现,该抗体是安全的,试验参与者耐受性良好,并且它在感染HIV的成年人中也表现出抗病毒活性。相关研究结果发表在2021年10月的Nature Medicine期刊上,论文标题为“Safety, pharmacokinetics and antiviral activity of PGT121, a broadly neutralizing monoclonal antibody against HIV-1: a randomized, placebo-controlled, phase 1 clinical trial”。

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在这项纳入感染和未感染HIV的成年人以及正在接受抗逆转录病毒疗法(ART)以抑制HIV感染的成年人的安慰剂对照临床试验中确定了该抗体的安全性和耐受性之后,这些作者接下来在未接受ART治疗因而携带可检测的病毒载量的HIV成年人中评估了该抗体。在参与这项临床试验这一部分的13名参与者中,有9人被发现在基线时具有高病毒载量(每毫升血液超过2000个病毒拷贝),4人被发现在基线时具有低病毒载量(每毫升血液少于2000个拷贝)。 在接受单剂的这种抗体后,基线病毒载量高的人的病毒载量下降,并持续下降7至10天,到第28天时反弹到基线水平。在低病毒载量组中,所有四个参与者的病毒载量都有所下降,其中2人的病毒载量在第28天时反弹到基线水平。不过,另外两人表现出更长时间的病毒抑制。

6.Cell:在猴子、老鼠身上发现的RetroCHMP3基因有望作为一种新型抗病毒药物来阻断HIV、埃博拉和其他人类致命病毒 doi:10.1016/j.cell.2021.09.008 在一项新的研究中,来自美国犹他大学、洛克菲勒大学和宾夕法尼亚州立大学的研究人员确定了在小鼠和猴子身上发现的CHMP3基因变体(即RetroCHMP3)如何干扰HIV病毒和埃博拉病毒等有包膜病毒复制。这种变体导致CHMP3基因编码的蛋白发生改变,破坏了有包膜病毒离开受感染细胞的能力,并阻止它们继续感染其他细胞。这一发现最终可能导致人们开发出新的医学干预措施来自阻止有包膜病毒感染。相关研究结果于2021年9月30日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“RetroCHMP3 blocks budding of enveloped viruses without blocking cytokinesis”。

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图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.09.008。

通常情况下,一些病毒将自己包裹在细胞膜中,然后通过从宿主细胞中出芽来实现退出。RetroCHMP3基因将这一过程延迟了足够长的时间,以至于病毒无法利用ESCRT途径从宿主细胞中逃出。 论文共同通讯作者、犹他大学医学院人类遗传学系进化遗传学家Nels Elde博士说,“这是一个意想不到的发现。我们感到惊讶的是,只要稍微放慢我们的细胞生物学,就会使病毒复制失去作用。”

7.Science子刊:免疫检查点阻断和HIV疫苗组合使用有望治疗HIV感染 doi:10.1126/sciimmunol.abh3034 在一项新的研究中,来自美国埃默里大学的研究人员通过使用慢性模拟猿猴免疫缺损病毒(SIV,它为HIV的猴子版本)/恒河猴模型,测试了在SIV疫苗中加入抗PD-1抗体是否能诱导SIV特异性T细胞并在ART中断后控制这种病毒。他们发现在ART治疗期间,使用CD40L加TLR7激动剂辅佐的DNA/改良安卡拉痘苗疫苗方案进行治疗性接种,可诱导出强大的、高度功能性的、SIV特异性的CD4+和CD8+T细胞反应。此外,该疫苗在淋巴结中诱导了可以归巢到B细胞滤泡中的SIV特异性CD8+T细胞。相研究结果发表在2021年9月3日的Science Immunology期刊上,论文标题为“PD-1 blockade and vaccination provide therapeutic benefit against SIV by inducing broad and functional CD8+ T cells in lymphoid tissue”。 在开始ART之前和疫苗接种期间,PD-1免疫检查点阻断的使用明显增加了血液和淋巴结中颗粒酶B阳性穿孔蛋白阳性CD8+T细胞的频率,增强了它们在B细胞滤泡生发中心的定位,并减少了HIV病毒库。 在ART中断后,与单独使用疫苗和单独使用ART的对照恒河猴相比,接受疫苗和抗PD-1抗体组合治疗的恒河猴显示出在淋巴结的T细胞区和B细胞滤泡中保留了颗粒酶B阳性CD8+T细胞,保持了较高的SIV抗原识别广度,显示对复发的病毒血症有控制,并提高了生存率。

8.Science:HIV成熟过程中的结构变化

doi:10.1126/science.abe6821; doi:10.1126/science.abj9075 新生的HIV颗粒在受感染细胞的质膜上组装,并出芽成一个有膜包覆的不成熟病毒颗粒。组装和出芽是由一种叫做Gag的多聚蛋白(polyprotein)驱动的,其中Gag包括一个被招募到质膜上的基质结构域(matrix domain, MA),一个负责自组装的衣壳结构域(capsid domain, CA),以及一个招募病毒RNA基因组的核壳体结构域(nucleocapsid domain, NC)。Gag的裂解导致了结构的重新排列,产生了成熟的病毒颗粒。Qu等人通过电子断层扫描对成熟和未成熟的HIV颗粒进行了成像,并重点观察了MA结构域。他们发现MA在两个不同的六聚体晶格之间重新排列,而且成熟的MA通过与膜脂结合来调节病毒包膜。这一发现表明,MA可能在成熟的病毒颗粒中发挥功能作用。

9.NEJM:每两个月注射一次PrEP可长效预防HIV感染 doi:10.1056/NEJMoa2101016; doi:10.1056/NEJMe2110665 当被称为暴露前预防(pre-exposure prophylaxis, PrEP)的抗逆转录病毒疗法在近十年前推出时,患者突然能够通过每天只吃一片药来实现几乎完全免受HIV感染。但是有一个大问题。并非每个人都同样勤奋地坚持每天吃一次药的方案,而且当剂量不足时,PrEP的保护作用就会大大削弱。

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注射式PrEP方案优于每天服用药片更能有效地预防HIV感染,图片来自NEJM, 2021, doi:10.1056/NEJMoa2101016。

在一项新的研究中,来自美国、巴西、秘鲁和阿根廷的研究人员可能已经解决了这个问题:一种首创的注射式PrEP,每八周注射一次。这项为期三年的真实世界研究刚刚结束,结果表明,当患者每两个月注射一次PrEP时,他们的HIV风险最终比那些一直试图依赖每天只吃一片药的人低66%。相关研究结果发表在2021年8月12日的NEJM期刊上,论文标题为“Cabotegravir for HIV Prevention in Cisgender Men and Transgender Women”。 在这项新的研究中,Landovitz和他的团队报告了他们在4500多名患者中测试注射式PrEP有效性的努力。这些患者的平均年龄为26岁,其中大约4000人是男同性恋者或双性恋者;只有不到600人是变性女性。 约有一半的患者被随机分配到服用一种被称为特鲁瓦达(Truvada)的药片方案,其中特鲁瓦达是几种抗逆转录病毒药物的特定组合。其余的患者则接受了600毫克的卡博特韦(cabotegravir)注射,其中是卡博特韦是一种长效的抗逆转录病毒药物混合物。经过三年的跟踪调查,共有52名参与者被新诊断出感染了HIV:39人属于特鲁瓦达组,而只有13人属于卡博特韦注射组。

10.Nature子刊:抗α4β7单克隆抗体治疗可有效减少HIV传播 doi:10.1038/s41392-021-00582-8 肠道相关淋巴组织(GALT)是HIV-1病毒复制的主要场所。驻留在GALT中的CD4+T细胞是HIV-1在急性感染期的主要靶标。表达高水平肠道归巢受体整合素α4β7的CD4+ T细胞更容易感染HIV-1。据报道,HIV-1的包膜蛋白gp120能与整合素α4β7结合。此外,gp120与CD4+T细胞上的α4β7的接触导致LFA-1的快速激活,这有利于HIV-1在细胞间的有效传播。在恒河猴中,用抗α4β7单克隆抗体治疗可以有效地减少猴免疫缺陷病毒(SIV)---一种类似HIV的病毒---的粘膜传播,而且抗逆转录病毒药物(ART)治疗与α4β7抗体治疗相结合可以有效地防止停止ART治疗后出现的病毒反弹。 为了研究整合素α4β7和gp120之间的相互作用,来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所、中国科学院大连化学物理研究所、中国科学院大学杭州高等研究院和苏州大学附属苏州九院的研究人员在一项新的研究中,首先建立了CD4敲除的Jurkat T细胞系(CD4- Jurkat T),以消除gp120与CD4的结合,然后在这些细胞中稳定地表达整合素α4β7(CD4-α4β7+ Jurkat T)。在1mM钙离子和1mM镁离子(维持整合素α4β7处于非活性状态的生理性二价阳离子)的存在下,CD4-α4β7+ Jurkat T细胞没有粘附在固定的MN gp120(来自HIV-1 B亚型毒株MN)底物上。相比之下,CD4-α4β7+Jurkat T细胞在用0.5mM 二价锰离子诱导α4β7激活后显示出对gp120的强烈粘附,并且这种粘附可被整合素α4β7阻断抗体Act-1和FIB504完全阻断。此外,可溶性gp120蛋白与CD4- Jurkat T细胞和CD4-α4β7+ Jurkat T细胞的结合显示出一致的结果。这些数据表明,HIV-1包膜蛋白gp120与Jurkat T细胞上的活化整合素α4β7结合,并且这种结合与CD4无关。相关研究结果于2021年7月16日发表在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上,论文标题为“Distinct chemokines selectively induce HIV-1 gp120-integrin α4β7 binding via triggering conformer-specific activation of α4β7”。

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不同的趋化因子通过触发α4β7的构象特异性激活,选择性地诱导HIV-1 gp120-整合素α4β7结合,图片来自Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021, doi:10.1038/s41392-021-00582-8。

这些作者进一步发现gp120与T细胞表面上的α4β7的结合激活了T细胞中的多种信号通路,包括FAK、Akt、Src、ERK和p38。其中的一些信号通路与HIV复制和CD4 T细胞的耗竭密切相关。首先,HIV-1利用ERK和p38通路来产生新的病毒颗粒。第二,在HIV-1感染期间,在原代人类T细胞中观察到的gp120介导的细胞凋亡需要p38激活。第三,据报道,Akt通路在HIV-1病毒库的形成中起作用,阻断Akt的激活限制了HIV-1从潜伏感染的T细胞中恢复。因此,gp120-α4β7结合诱导的整合素下游信号传导在HIV-1感染和病毒复制中起着重要作用。Akt、ERK和p38通路可能是抗HIV药物研发的潜在靶标。

11.Nature Medicine:深度学习快速检测艾滋病 doi:10.1038/s41591-021-01384-9 尽管深度学习算法在疾病诊断方面显示出越来越大的前景,但在该领域执行的快速诊断测试中,它们的使用尚未得到广泛测试。Nature Medicine杂志发表文章,使用深度学习对在南非农村获得的快速人体免疫缺陷病毒(HIV)检测图像进行分类。使用三星SM-P585平板电脑新开发的图像采集协议,60名现场工作人员定期收集艾滋病毒横向流动测试的图像。 从11374张图像中,训练深度学习算法来将测试分类为阳性或阴性。对作为移动应用部署的算法进行的试点现场研究表明,与由有经验的护士和新培训的社区卫生工作者进行的传统目视解译相比,该算法具有很高的敏感性(97.8%)和特异性(100%),并减少了假阳性和假阴性的数量。 总之,该研究经证明了深度学习对RDT图像的准确分类的潜力,其整体性能的准确率为98.9%,明显高于研究参与者的传统视觉解释(92.1%),而报告的准确率为80-97%。鉴于每年进行1亿次艾滋病毒检测,质量保证方面哪怕是很小的改进,也会减少计划生育和FN的风险,从而影响数百万人的生活。该研究证明了深度学习模型可以部署在现场的移动设备上,而不需要适配器或其他附件。它为基于深度学习的放心诊断奠定了基础,证明了与移动设备连接的RDTs可以为决策者实现测试结果的捕获和解释标准化,减少解释和转录错误以及劳动力培训。研究结果基于对现场工作者、护士和社区卫生工作者的艾滋病毒检测决策支持,但未来可能适用于对自我检测的决策支持。该研究以艾滋病毒为例进行了重点研究,但分类器适应两种不同测试类型的能力表明,它能够适应涵盖传染性和非传染性疾病的大量RDTs。该平台可用于人员培训、质量保证、决策支持和移动连接,为疾病控制战略提供信息,加强医疗保健系统效率,改善患者结果和疫情管理。理想的连接系统将连接的RDT与实验室系统连接起来,通过远程监测RDT的功能和使用,也可以使卫生项目优化测试部署和供应管理,以实现可持续发展目标,并确保没有人掉队。联网RDT的实时预警能力还可以通过绘制包括COVID-19在内的流行病“热点”,支持公共卫生疫情管理,以保护民众。

12.Cell:发现一组抗聚糖抗体可有效地中和HIV病毒 doi:10.1016/j.cell.2021.04.042 天然抗体可以靶向病原体表面上的宿主聚糖。在一项新的研究中,来自美国杜克大学人类疫苗研究所的研究人员报告,一组新发现的与HIV病毒外壳上的聚糖结合的抗体能够有效地中和这种病毒,并指出一种新的疫苗方法也可潜在地用于对抗SARS-CoV-2和真菌病原体。相关研究结果于2021年5月20日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Fab-dimerized glycan-reactive antibodies are a structural category of natural antibodies”。

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图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.04.042。

这些作者描述了在猴子和人类中发现的一类免疫细胞,它们产生一种独特的抗聚糖抗体(anti-glycan antibody)。这种新描述的抗体有能力附着在HIV外层的聚糖斑(a patch of glycans)上。这些聚糖斑是链状糖结构,类似于存在于宿主细胞表面上的聚糖。 这代表了一种新的宿主防御形式。这些新发现的抗体具有一种特殊的形状,可能对各种病原体有效。这些作者是在一系列探索是否存在靶向覆盖HIV外表面的聚糖的免疫反应中发现了这种抗体。

13.Nat Commun:重大进展!发现两种主要的HIV靶细胞 doi:10.1038/s41467-021-22375-x 组织单核吞噬细胞(MNP)专门从事病原体检测和抗原呈递。所有已知的组织MNP可分为表皮CD11c+树突细胞(DC)、朗格汉斯细胞(LC)、真皮cDC1(经典1型树突细胞)、cDC2(经典2型树突细胞)、CD14+自发荧光巨噬细胞和真皮非自发荧光CD14+细胞。组织MNP将HIV传递给它的主要靶细胞;CD4 T细胞。大多数MNP HIV传播研究都集中在上皮MNP上。然而,鉴于人们如今已知粘膜创伤和炎症与HIV传播密切相关,澳大利亚研究人员在一项新的研究中,探究了存在于所有人类肛门-生殖器组织和结肠组织的上皮下(固有层和真皮)中的不同MNP亚群的作用。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上,论文标题为“Human anogenital monocyte-derived dendritic cells and langerin+cDC2 are major HIV target cells”。 这些作者利用流式细胞仪确定了每种真皮MNP亚群在人类肛门-生殖器组织和结肠组织(HIV传播发生的实际部位)中的相对比例,并同时利用腹部皮肤作为对照进行比较。他们还开发出一种方法来区分非自发荧光的CD14+CD1c−单核细胞源性巨噬细胞(monocyte-derived macrophage, MDM)和CD14+CD1c+单核细胞源性树突细胞(monocyte-derived dendritic cell, MDDC)。 这些作者发现HIV能够穿过上皮表面,与肛门-生殖器外植体上皮下的MNP相互作用,并确定了HIV在性传播过程中可能遇到的人类肛门-生殖器组织和结肠组织中存在的全部MNP亚群。在此过程中,他们确定了两个更高效摄取HIV、被HIV感染并将这种病毒传播给CD4 T细胞的MNP亚群:CD14+CD1c+ MDDC和langerin+ cDC2。

14.Nat Immunol:糖尿病药物二甲双胍新用途!它通过抑制CD4 T细胞中的氧化磷酸化来抑制HIV复制 doi:10.1038/s41590-021-00898-1 在一项新的研究中,来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员发现了HIV病毒的一个重要的弱点,并且在临床前实验中证实,一种广泛使用的糖尿病药物二甲双胍似乎能够利用这一弱点。相关研究结果于2021年3月25日在线发表在Nature Immunology期刊上,论文标题为“Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+ T cell immunometabolism to fuel virus replication”。论文通讯作者为北卡罗来纳大学教堂山分校遗传学系教授Jenny Ting博士和马里兰大学医学院药理学教授Lishan Su博士。

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具体而言,这些作者发现,当HIV感染称为CD4 T细胞的免疫细胞时,它会通过促进细胞产生化学能的一个关键过程来帮助自身复制。他们还发现,在细胞培养物和小鼠实验中,糖尿病药物二甲双胍可以抑制同样的过程,从而抑制HIV在这些细胞中的复制。

15.1篇Science+2篇Science子刊论文同日发表,揭示HIV候选疫苗有效之谜 doi:10.1126/science.abe9233; doi:10.1126/sciimmunol.abg1703; doi:10.1126/sciimmunol.abg5413 在首次设计出一种新型的基于恒河猴巨细胞病毒毒株68-1(RhCMV)的疫苗约二十年后,来自美国俄勒冈健康与科学大学的研究人员正在解开为什么它能在大约一半非人类灵长类动物中阻止并最终清除HIV的猴子版本(称为SIV),以及为什么它是阻止人类感染HIV的一种有希望的候选疫苗。 在2021年3月25日,这些构建RhCMV疫苗平台的研究人员描述了它发挥作用的不寻常的生物机制。相关研究结果以一篇Science论文(下称第一篇论文)和两篇Science Immunology论文(下称第二篇论文和第三篇论文)的形式发表,论文标题分别为“Modulation of MHC-E transport by viral decoy ligands is required for RhCMV/SIV vaccine efficacy”、“HLA-E–restricted, Gag-specific CD8+ T cells can suppress HIV-1 infection, offering vaccine opportunities”和“Cytomegaloviral determinants of CD8+ T cell programming and RhCMV/SIV vaccine efficacy”。 这些发现也有助于对在俄勒冈健康与科学大学开发的基于人CMV(HCMV)的HIV实验性疫苗(称为VIR-1111)进行微调,其中VIR-1111如今正在进行1期临床试验评估。该临床试验由Vir生物技术公司开展,该公司从俄勒冈健康与科学大学获得巨细胞病毒(CMV)疫苗平台技术许可。

16.NEJM:两项临床试验表明广泛中和抗体可有效预防敏感性HIV毒株感染 doi:10.1056/NEJMoa2031738; doi:10.1056/NEJMe2101131 两项AMP概念验证研究表明,一种名为VRC01的广义中和抗体(bnAb)能有效防止30%对这种bnAb敏感的HIV毒株感染。这一发现是在撒哈拉以南的非洲和美国、南美观察到的。VRCO1并不能阻止对这种bNAb有抵抗性的HIV毒株感染。由于抵抗性HIV毒株占这些地区循环毒株的近70%,VRC01治疗组和安慰剂对照组在整体预防HIV感染方面没有区别。对bNAb的敏感性是通过测量病毒对抗体中和的敏感性的实验室测试来评估的。

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图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

这两项临床研究(HVTN 704/HPTN 085和HVTN 703/HPTN 081)于2016年开始,成功招募了4623名参与者。AMP研究由美国国家卫生研究院下属的国家过敏与传染病研究所(NIAID)赞助和资助。这两项研究由HIV疫苗试验网络(HVTN)和HIV预防试验网络(HPTN)联合开展。相关研究结果发表在2021年3月18日的NEJM期刊上,论文标题为“Two Randomized Trials of Neutralizing Antibodies to Prevent HIV-1 Acquisition”。

17.PLoS Pathog:一种实验性组合疗法有望在ART中断后延缓HIV病毒反弹 doi:10.1371/journal.ppat.1009339 在一项新的临床前研究中,来自美国军事HIV研究计划(MHRP)的研究人员发现联合使用一种TLR7激动剂和两种广泛中和抗体的实验性疗法可以延缓感染SHIV的恒河猴在抗逆转录病毒疗法(ART)中断后的病毒反弹。相关研究结果近期发表在PLoS Pathogens期刊上,论文标题为“TLR7 agonist, N6-LS and PGT121 delayed viral rebound in SHIV-infected macaques after antiretroviral therapy interruption”。 这种实验性联合疗法包括TLR7激动剂GS-986和两种靶向HIV包膜的不同区域的广泛中和抗体(bnAb)N6-LS和PGT121。恒河猴在感染后14天开始接受病毒抑制性ART治疗,这种从感染到治疗的时间跨度反映了急性HIV感染的可行性。然后,这些作者在ART中断后给予这种实验性联合治疗,并测量SHIV病毒载量反弹需要多长时间。

18.PNAS:调节HIV表达的关键分子机制 doi:10.1073/pnas.2012835118 为了确定影响HIV持久性的建立,维持和逆转的细胞途径,研究人员用酵母菌进行了研究,以筛选出一个大型人为因素文库,以与负责病毒表达的HIV脱氧核糖核酸(DNA)序列结合。结果,他们确定了几种可能的调节因子,并确认一部分因子确实通过增加和减少HIV表达水平来控制感染细胞中的HIV。 Henderson说:“我们的研究确定了影响HIV的新颖转录因子,并使人们认识到影响不同HIV菌株激活和抑制的细胞网络。” 研究人员认为,了解控制HIV表达的机制将有助于深入了解HIV复制,潜伏期和发病机理。亨德森补充说:“通过了解控制艾滋病毒的细胞途径,我们也许能够针对这些途径并改变这种潜在的水库的行为。”

19.Cell:重大突破!HIV完整无损地通过核孔进入细胞核,并在那里释放它的基因组 doi:10.1016/j.cell.2021.01.025

在一项新的研究中,来自德国马克斯-普朗克生物物理研究所、海德堡欧洲分子生物学实验室和海德堡大学医院的研究人员首次成功地对转运到被感染细胞的细胞核的过程中的人类免疫缺陷病毒(HIV,俗称艾滋病病毒)进行了成像。通过成像获得的电子断层图像显示了这种病毒的蛋白包膜通过核孔---细胞核周围膜上的开口,允许分子进出。他们发现,这种病毒完好无损地通过核孔,只是在细胞核内破裂,并在那里释放它的遗传信息。这阐明了这种病毒的遗传物质整合到被感染细胞基因组中的一个重要机制。相关研究结果发表在2021年2月18日的Cell期刊上,论文标题为“Cone-shaped HIV-1 capsids are transported through intact nuclear pores”。

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图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.01.025。

HIV-1是这项研究的重点,它主要感染免疫系统中的某些细胞,从而大大削弱了人体自身对疾病的防御能力。这种病毒的遗传物质被安全地包装在一种称为“衣壳(capsid)”的圆锥形蛋白胶囊中。科学家们已知道,在感染过程中,这种衣壳如何穿过细胞膜进入细胞内部,但不知道这种病毒的遗传物质是如何从衣壳进入细胞核,并在那里引发新病毒的形成。

这就是这项研究的切入点。利用新开发的对病毒感染细胞中的分子复合物进行三维成像的方法,这些研究人员成功地对这种病毒衣壳在运输到细胞核的过程中直接成像。论文共同通讯作者、海德堡大学医院传染病学中心医学主任Hans-Georg Kräusslich解释说,“在此之前,人们都认为这种衣壳不适合通过核孔。然而,HIV病毒基因组如何进入细胞核的问题对它的增殖至关重要。因此,我们的结果支持寻找未来治疗方法的新靶标。”虽然目前的治疗方案可以抑制这种病毒在体内的增殖,但真正消除它的治愈方法迄今为止还是不可能实现的。

20.Science:在恒河猴中重现HIV包膜蛋白Env和广泛中和抗体的共同进化,为开发高效的HIV疫苗奠定基础 doi:10.1126/science.abd2638 人们普遍认为,开发有效的基于中和抗体的HIV-1疫苗,需要一致性地激活多个表达特异性识别一种或多种经典的广泛中和抗体(bNAb)表位簇的免疫球蛋白受体的生殖系前体B细胞,然后通 过高效的抗原驱动选择来实现抗体亲和力成熟。事实证明,如何通过免疫接种来完成这一壮举是一项艰巨的科学挑战。合理设计HIV-1疫苗的一个障碍是缺乏一种合适的远交系灵长类动物模型 ,在这种模型中bNAb可以被普遍诱导,从而使得负责这类免疫反应的分子、生物学和免疫学机制能够以可重复和迭代的方式进行研究。 在自然感染的人类中,由HIV-1引起的中和抗体与病毒Env以独特的分子模式共同进化,在某些情况下获得了相当大的中和广度。这些研究人员从3个产生了bNAb的HIV-1感染者身上构建了携带 主要传播/创始者Env的SHIV,并使用这些SHIV感染了22只恒河猴。7只恒河猴产生的bNAb表现出相当大的中和广度和效力。相关研究结果发表在2021年1月8日的Science期刊上,论文标题 为“Anterior cingulate inputs to nucleus accumbens control the social transfer of pain and analgesia”。 出乎意料的是,SHIV感染在恒河猴身上引起了Env-抗体共同进化的分子模式,这种分子模式反映了在受到携带同源Env的HIV-1毒株感染的人类身上所看到的情况。相似之处包括对表位识别的 保守性免疫遗传、结构和化学解决方案,以及导致病毒持续存在的Env氨基酸的精确替换、插入和缺失。

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关键词:
HIV,研究,病毒,感染

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