病毒性肝炎（HBV/HCV）核酸检测市场分析（一）| 只有烂大街的产品才能做大做强

大家好，2022年第一篇准备聊聊临床PCR非新冠外开展最广泛、市场体量最大的HBV DNA/HCV RNA检测市场，这是一个经典的长盛不衰的产品，本期具体和大家聊聊该细分领域的市场现状和今后的发展机遇。

一、中国HBV/HCV诊疗现状

 1.1  HBV病毒

HBV属特异性嗜肝DNA病毒，侵入肝细胞后在细胞核内形成cccDNA，之后再以cccDNA为模板维持生命及繁殖，cccDNA半衰期较长，难以从体内彻底清除，这就是乙肝难以治愈的根本因素，目前还不能实现临床治愈。

经过国家医保局组织的4+7集采，口服恩替卡韦ETV、替诺福韦TDF或丙酚替诺福韦TAF等“强效高耐药屏障”一线核苷（酸）类（NAs）药物的可及性大大提高，使慢乙肝患者肝硬化和肝细胞癌的发生风险大为降低，但还是不能完全阻止病情发展，所以指南对于慢性乙肝的治疗目标是：最大限度的长期抑制HBV 复制，延缓或减少肝硬化失代偿、肝功能衰竭和HCC的发生，从而改善患者生活质量和延长生存时间。

我国CDC统计数据：2009-2019年HBV感染新发人数，近些年来稳定在100万人次左右。

据2020年12月21日Polaris报告的中国消除乙肝进展，我国的HBV诊断率从2016年的19%提高到了2020年的25%，但离WHO2030全球消除肝炎战略中90%的诊断率的要求还有很大差距。既然诊断上不去，治疗率就更低了，2020年为17%。

目前最重要的两个诊断指标是HBsAg和HBVDNA，在2019版中国慢乙肝防治指南中体现的淋漓尽致，只要HBsAg、HBV DNA阳性且ALT异常者，就会启动抗病毒治疗。

 1.2  HCV病毒

HCV 属于黄病毒科肝炎病毒属，在人肝细胞质内进行复制，因此容易被以NS3、4A、NS5A和NS5B为主要靶位的直接抗病毒药物DAAs迅速清除，从而实现临床治愈，而且使用泛基因型DAAs时，治疗方案非常简单。

HCV 感染进展多缓慢，病情隐匿，很多人感到不适就诊时已失去宝贵治疗时机，被称之为“沉默的杀手”，因此有必要加强高危人群的筛查，对HCV RNA阳性病人尽早启动DAAs治疗。

抗病毒治疗的目标是清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害，阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC，提高患者的长期生存率，改善患者的生活质量。目前最重要的诊断指标是HCV RNA、anti-HCV。

我国CDC统计数据：2010-2020年HCV感染新发人数，近些年年均＞21万人次

2020年12月21日Polaris报告的中国消除丙肝进展如下，与HBV相似，诊断和治疗率与WHO 2030目标相差很大。

当前是消除丙肝最好的时机，政策、认知、诊疗、药物可及性等东风都已具备，只需要把丙肝患者找出来并得以治疗，就有望在2030年实现WHO消除丙肝的愿景。

二、HBV/HCV核酸检测的市场规模

2.1  HBV核酸检测

①    中国HBV流行病学数据

我国HBsAg携带者、慢性乙肝估计例数如下表所示，中国2019版慢乙肝防治指南采用Liu,et al的数据：目前我国一般人群HBsAg流行率为5%～6%，慢性HBV感染者约7000万例，其中慢乙肝患者约2000万～3000万例。

需要指出的是，不是所有的HBV感染者都需要治疗，如免疫耐受期的患者、非活动期的携带者等等，事实上“慢乙肝患者”（CHB）仅占“HBV感染者”的一小部分，指南上一般规定确诊CHB后才需要治疗（某些HBV特定感染状态需不需要治疗还存在争议）。

②     HBV DNA检测的市场规模

HBV DNA检测贯穿CHB诊疗全流程，拓展应用范围广泛，其重要性不言而喻：

市场规模估算：

由于HBV无法彻底清除，按照指南要求，住院治疗结束后每年至少随访监测2次，预计在10年内会保持这种趋势。

2.2  HCV核酸检测

①  中国HCV流行病学数据

当前预计我国共有1000万慢丙肝患者，根据历年CDC的数据，还有70%慢性HCV患者未被发现，国内已经制订了《中国丙型病毒性肝炎院内筛查管理流程(试行)》，行业专家与吉利德公司正在推动多种院内筛查模式，目的是发现更多的丙肝患者，从<大道至简、消丙有道>系列线上会议发布的数据来看，达到了预期的效果。

②  HCV RNA检测的市场规模

由于丙肝可以特效药，而且药物可及性大大提高，且进了医保谈判目录，因此只要发现患者就能治愈，假设现有存量病例都经过DAAs治疗，因此不再估算。再者，由于治疗方案简化，未来只需在治疗前和12周后检测HCVRNA即可。

2.3  主要玩家

目前几乎所有老牌分子诊断厂家都有HBV/HCV核酸检测产品，主要玩家有达安、圣湘、科华、之江、天隆、艾康、安普利、复星、浩源、凯普、罗氏、雅培。

根据近四年国家临检中心EQA数据，目前圣湘、达安是该领域的双雄，科华虽然绝对用户数没有下降，但由于没有新产品上市产品老化，导致被新锐西安天隆、上海之江反超，很显然这又是疫情对分子诊断行业重新洗牌的结果，乘着疫情的东风这两家核酸检测仪器的入院直接带动了HBV DNA定量检测用户量的增加。

同样，在HCVRNA的EQA结果中也呈现出相似的趋势。 

2018-2021年HBVDNA EQA厂家分布情况

2018-2021年HCV RNA EQA厂家分布情况

2.4  技术参数比较

由于检测技术十分成熟，各个厂家的技术指标主要集中在外标/内标、检测下限、自动化程度等等，可以说绝大部分都是me too产品，在产品设计方面想要突出重围，还需要下一些功夫，比如未来可以开发真正的内标法，定量更准确且节约标准品和PCR试剂；常温保存试剂，降低冷链运输成本；开发全自动流水线一体机等等。

HBV DNA各厂家产品试剂性能比较

HCV RNA各厂家产品试剂性能比较

备注：以上参数可能不是最新，请谅解。

2.5  HBV/HCV核酸检测在诊疗各阶段的作用和临床价值

三、核酸检测未来趋势和市场潜在机遇

总所周知，任何传染病都要具备三个要素，具体如下，对于乙肝而言，目前存在母婴垂直传播的漏洞，丙肝存在没有疫苗而无法保护易感人群的漏洞，两者都存在无法控制传染源头的困难，虽然临床和血站对HBV/HCV进行了筛查，但仅仅筛查是不够的，一定要筛诊治结合才能彻底消除传染病，从这个底层逻辑出发，未来诊断的增量来源要靠筛查。

开发针对基层社区、高流行地区、特殊人群的便携式POCT产品，甚至是居家自检模式，和政府、协会、药企合作推广，打造HBV/HCV筛查、诊断和治疗路径的闭环，再辅以政策引导、财政和医保适当补贴，这是一项功在当代、利在千秋的伟大事业，真正造福全社会。当然这条路径很难，天时地利人和缺一项不可。

3.1 临床关注方向与HBV核酸检测可能的增量

I. HBV低病毒血症LLV：最近病毒性肝炎圈内非常热门的话题，因为随着强效NAs的推广使用，慢性HBV感染者感染时长的累积，会有越来越多的病例未获得完全病毒学应答（HBV DNA＜2000IU/ml），而LLV的判断主要依赖于实验室HBVDNA检测结果，主要是LLV有一部分比例还是会出现疾病进展，临床如何处理是一个难题，目前只能换药/联合用药、持续监测。

II. 扩大HBV抗病毒治疗的适应证：这是2019年版中国慢乙肝指南的核心变化之一，主要考虑到NAs药物可及性已不是问题。庄辉院士在《2021年津冀鲁豫肝病论坛》上指出现有国内外指南的治疗标准过严，有相当数量的CHB患者因不符合标准而未能接受抗病毒治疗，从而导致肝病相关死亡，因此急需扩大CHB抗病毒治疗，包括以下几个方面： 

a. 降低启动CHB治疗的ALT阈值：将启动治疗的ALT阈值修订为男30U/L，女19 U/L，可增加约30.7%~50%患者治疗；

b. 降低启动CHB治疗的HBVDNA域值，如ALT异常，排除其他原因，HBVDNA阳性即治疗，可增加约34%CHB患者治疗；（2019版指南已更新）

c. 治疗不确定期CHB患者（在初治患者中，不确定期约占40%）；

III. 关注母婴垂直传播的防控：由于我国新生儿在出生后进行主被动联合免疫免疫，HBV的母婴传播率显著降低。但在HBsAg阳性的感染母亲中仍有多达10.0%发生垂直传播，特别是对于孕期未接受抗病毒治疗的高病毒载量（HBV DNA＞1.0E+5IU/ml）孕妇的新生儿，仍处于HBV感染的高风险之中，所以未来孕产妇群体的筛查诊断也很重要。

由于目前无法实现治愈，需要不断动态监测病情发展，预计10年内市场规模保持稳定增长，但目前病人普遍年龄较大，随着NAs的广泛使用和他们的逐渐离世，再加上对新生儿采取的HBV疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的母婴阻断，传染源头越来越少，检测市场规模会萎缩。

3.2  丙肝核酸检测的机遇

主要源于广泛的院内筛查及随后诊断、治疗带来的核酸检测机遇，但随着治愈的人数的增多，市场会逐渐萎缩。前面已有分析和论述，不再赘述。

3.3  总结与展望

当前医学实践对于HBV/HCV核酸试剂的新要求中，检测下限（检测灵敏度）是临床非常看重的指标，目前各大指南对HBV DNA检测灵敏度都提出了更高要求，如下图。目前，国内外主流的HBV DNA定量试剂灵敏度可达到10~20IU/ml或以下，且结果重复性较好，超敏试剂将帮助临床更早发现低病毒血症LLV和隐匿性肝炎OBI。CHB诊治现状对检测方法的需求：定性标志物追求“定量”，定量标志物则追求“超敏”，这是一个大趋势。

对于HCVRNA检测而言，中国指南明确提出采用高灵敏试剂，检测下限≤15IU/ml。

最后借用杨瑞锋老师的论述：HCV已经被人类攻克了，但HBV在启动治疗、监测疗效及判定停药等方面均存在一定困扰或争议，部分NAs治疗患者存在低病毒血症及疾病进展的临床现实再次提醒我们，实现慢HBV的“精准治疗”在很大程度上依赖于灵敏、特异的HBV核酸检测手段，以及对其结果的正确解读和应用。产品开发需要结合检测灵敏度、检测效率、操作易用性等整个检测系统来综合考虑。

衷心希望这个世界能早日消除HBV和HCV！

下一期聊聊病毒性肝炎（HBV/HCV）核酸检测为什么长盛不衰，敬请关注。