局部麻醉药中添加佐剂在小儿区域阻滞中的应用及其研究进展

陈默曦 许涛

上海交通大学附属第六人民医院麻醉科 200233

国际麻醉学与复苏杂志,2021,42(11):1202-1207

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20210223⁃00418

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【综述】

编者按  小儿术后疼痛治疗目前仍是临床热点问题，单次区域神经阻滞的时效不能满足术后镇痛的全程，因而成年人常用的长效局部麻醉药或复合相关药物以达到延长单次区域神经阻滞的镇痛时间受到关注，本文就此方法在小儿区域麻醉中的应用进行综述，值得关注。问题是文中所列举的辅佐剂为处方外用药，尤其是用于椎管内，还缺少充分的神经毒理学研究依据，这是临床医师非常关心与困惑的问题，因此，国内外很多专业期刊或专家共识将此列为需要进一步研究的课题。期望能以此推动相关研究的深入展开，建议读者不能以本文为依据予以单纯仿效应用，应做好相关伦理及临床监测，开展研究性临床应用工作。

区域阻滞对术后早期发生的疼痛有显著改善作用，其镇痛作用确切、不良反应少、全身反应小、费用低，是目前常用的术后镇痛方式之一。但术后疼痛常持续数天，单次阻滞往往不能满足要求。目前常用的3种延长区域阻滞的方式为：持续区域阻滞（骶管和外周神经周围置管）、新型局部麻醉药传输系统（脂质体或微球包裹局部麻醉药）、局部麻醉药中加入佐剂 。由于小儿生理的特殊性，在区域阻滞中，虽然增加局部麻醉药的剂量和持续区域阻滞能延长镇痛持续时间，但局部麻醉药全身急性毒性反应的风险也大为增加，故临床需谨慎考虑并严格控制局部麻醉药的持续输注方案。因此，局部麻醉药中添加合适的佐剂以达到延长单次阻滞后的镇痛时间，成为了小儿区域麻醉中更好的选择。

1 局部麻醉药在小儿区域阻滞中的代谢特点      

局部麻醉药的代谢依赖于细胞色素P450 。由于各种亚型的细胞色素在婴幼儿体内均未完全成熟，罗哌卡因的内在清除率在小儿8岁前均未达到顶峰 。局部麻醉药在婴幼儿体内的分布容积与成年人相比要大得多，降低了单次注射后出现血药高浓度的风险，但是增加了连续输注或多次注射局部麻醉药后药物聚集的危险 。

α1酸性糖蛋白是血浆中与局部麻醉药结合的主要蛋白。由于α1酸性糖蛋白浓度在婴幼儿体内含量极低，因此婴幼儿体内游离的局部麻醉药含量远高于成年人。婴幼儿的高心排血量增加了血管对局部麻醉药的吸收，导致了局部麻醉药血浆浓度的增加并降低了局部麻醉药的作用时间，增加了局部麻醉药全身毒性的潜在发生率 。

婴幼儿蛛网膜下腔阻滞的时长要明显短于成年人，也许与其脑脊液容量增加有关 ，也许与脊髓血流增加导致局部麻醉药从蛛网膜下腔更快进入血液循环有关。

局部麻醉药的总量和浓度在小儿区域阻滞中均应低于成年人，这是由其代谢特点导致的。为了弥补局部麻醉药物减量后作用时间缩短的缺点，临床上会选择在局部麻醉药中添加各种佐剂，在保障安全的前提下延长局部麻醉药的作用时间。

2 小儿区域阻滞时局部麻醉药中添加各种佐剂的作用机制及代表药物     

2.1　血管收缩剂

血管收缩剂是最古老的局部麻醉药佐剂，主要机制为收缩血管以延缓局部麻醉药吸收入血，增加局部麻醉药与神经接触时间，延长时效，并降低局部麻醉药的血药浓度，减少不良反应。临床上亦可作为判断局部麻醉药是否入血的指示剂。常用的血管收缩剂有1∶200 000、1∶400 000肾上腺素等。

2.2　部位1钠通道阻滞剂

部位1钠通道阻滞剂能与钠通道的某个位点结合，而此位点与局部麻醉药的结合位点不同，从而与局部麻醉药一同发挥协同作用。部位1钠通道阻滞剂包括自然界的毒素，如河鲀毒素、新蛤蚌毒素 。但这些物质作为佐剂应用于小儿区域阻滞尚在研究中。

2.3　阿片类药物

阿片类代表药物有吗啡、芬太尼、舒芬太尼、丁丙诺啡，其机制可能为通过作用于周围感觉神经元的阿片受体发挥镇痛效应。

2.4　α2肾上腺素受体（α2受体）激动剂

在大鼠的实验室研究中发现，α2受体激动剂能阻断超极化激活阳离子电流，此电流在神经除极后恢复正常电位的过程中非常重要 。阻断超极化激活阳离子电流将导致神经长时间超极化，进而产生镇痛作用。此类药物还能导致血管收缩，亦参与了延长局部麻醉药作用时间的机制。α2受体激动剂干扰神经传导性的方式与局部麻醉药类似，且对感觉神经的选择性高于运动神经，因为此种效应在C纤维中比A‑α纤维中更常见 。代表药物有可乐定和右美托咪定（dexmedetomidine, Dex）。Dex与α2受体的亲和力更高，是可乐定的8倍，其镇静、抗焦虑、镇痛作用比可乐定更强 。

2.5　皮质类固醇

有研究认为，皮质类固醇（如地塞米松）能通过减少炎性介质的释放、减少异位神经元放电，抑制钾通道介导的C纤维放电 。此类药物的作用似乎非常显著，尤其是与其他佐剂（如肾上腺素、可乐定等）联合使用。然而，此类药物的作用机制并不十分明确，而且目前没有确凿证据表明局部使用的益处大于全身使用 。更重要的是，尚无研究证实在小儿区域阻滞时局部麻醉药中添加皮质类固醇的有效性和安全性。

2.6　氯胺酮

氯胺酮是一种NMDA受体拮抗剂，其周围镇痛机制较复杂，可能与降低脊髓背角神经元上的NMDA受体活性、减少兴奋性氨基酸的释放有关。目前尚需大量实验证明氯胺酮的局部作用确切存在。

3 小儿区域阻滞时局部麻醉药中添加佐剂的应用      

3.1　在小儿椎管内麻醉中的应用

由于小儿鞘内阻滞的持续时间远短于成年人，如何延长阻滞持续时间显得非常重要。研究表明，局部麻醉药中添加肾上腺素、吗啡、芬太尼和可乐定确实能延长鞘内阻滞的持续时间 。欧洲区域麻醉与疼痛治疗协会（the European Society of Regional Anaesthesia and Pain Therapy, ESRA）和美国区域麻醉与疼痛医学协会（American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, ASRA）对此推荐证据等级为A2级。由于氯胺酮可能会增强脊髓内神经凋亡，ESRA和ASRA不推荐氯胺酮作为新生儿和婴儿的鞘内阻滞佐剂。对氯胺酮作为佐剂应用于小儿鞘内阻滞应谨慎权衡利弊，推荐证据等级为B3级 。

在小儿骶管阻滞中加入局部麻醉药佐剂的研究非常多，很多证据表明，局部麻醉药中加入吗啡、氯胺酮、可乐定、Dex能显著延长骶管阻滞的时间。1989年，就有研究发现骶管阻滞中加入吗啡能显著延长小儿开胸手术的术后镇痛时间，效果非常确切，因为作为佐剂的吗啡用量远小于全身用药达到相同镇痛效果时所需要的吗啡用量 。然而一些合成的高度亲脂性阿片类药物（如芬太尼、舒芬太尼）却并没有显示出作为局部麻醉药佐剂的优势，其用量和镇痛效果均与全身用药时差异无统计学意义。因此，合成类阿片类药物作为局部麻醉药佐剂对小儿骶管阻滞有益的证据非常弱 。再者，骶管内加入阿片类药物后，小儿呼吸抑制、术后恶心呕吐、尿潴留、瘙痒、术后麻痹性肠梗阻的发生率均较高 ，故需谨慎考虑。目前对小儿骶管阻滞时局部麻醉药中添加氯胺酮是否有作用尚无定论，通常使用的剂量与静脉镇痛甚至麻醉诱导的剂量差异没有统计学意义 。有研究显示，在小儿骶管阻滞中，局部麻醉药添加S‑氯胺酮的术后镇痛持续时间大大超过了类似肌内注射剂量的效应，此作用证明了氯胺酮对脊髓背角的局部效应 。1994年，可乐定作为局部麻醉药佐剂被报道可用于小儿骶管阻滞 ，目前已有大量研究认为，局部麻醉药中添加可乐定能显著延长小儿骶管阻滞的时间 。但也有研究提出质疑，认为骶管内添加可乐定的效果与静脉使用可乐定效果差异无统计学意义 。ESRA和ASRA对此的推荐证据等级为A2。Dex也是一种α2受体激动剂，与可乐定相比，Dex对α2受体的亲和力更高。诸多研究证实了Dex联合局部麻醉药用于小儿骶管阻滞不仅安全而且能增强阻滞效果、延长阻滞时间，且不增加不良反应 。但对于Dex是否能加速局部麻醉药的起效时间尚有争议 ，对其作为局部麻醉药佐剂的最佳剂量和副作用的发生率也存在争议 。ESRA和ASRA对此的推荐证据等级为A1。

3.2　在小儿周围神经阻滞中的应用

肾上腺素加入局部麻醉药中应用于小儿周围神经阻滞由来已久。普鲁卡因、利多卡因和甲哌卡因与肾上腺素合用可延长周围神经阻滞的时效，并降低血药浓度25%。对于长效局部麻醉药，如布比卡因、罗哌卡因，加入肾上腺素后延长时效的作用有限，无论在成年人还是小儿周围神经阻滞中，效果均不显著 。尽管已有关于成年人的Meta分析显示，局部麻醉药中加入可乐定能显著延长外周神经阻滞的作用时间，关于小儿的研究仍然相对较少，而且效果不甚明显 。Cucchiaro和Ganesh 的研究表明，可乐定联合局部麻醉药（0.25%布比卡因和0.2%罗哌卡因）能将小儿外周神经阻滞的作用时间延长20%~50%。46项随机对照研究显示，Dex能显著延长成年人外周神经阻滞的作用时间大约5 h 。目前已有研究将Dex联合局部麻醉药用于小儿臂丛神经阻滞、小儿腹横肌平面阻滞、小儿椎旁阻滞以及小儿腭大神经阻滞中 ，但是对剂量和不良反应的研究还有待进一步探索。2016年有荟萃分析得出α2受体激动剂作为局部麻醉药佐剂能延长小儿周围神经阻滞的持续时间、减少术后24 h内小儿的镇痛需求，效果甚至比成年人还明显 。ESRA和ASRA对此的推荐证据等级为A1。

4 小儿区域阻滞时局部麻醉药中添加佐剂的安全性和不良反应     

小儿区域阻滞时在局部麻醉药中添加佐剂的安全性和不良反应的考虑主要来源于以下几个方面：第一，添加的药物是否有神经毒性；第二，添加的药物被吸收进入血液循环后是否会造成全身作用；第三，添加的药物本身的不良反应是否继续存在甚至放大存在。

局部麻醉药中加入肾上腺素可能会有一过性的心血管反应，但是多数情况下对小儿无明显损害。肾上腺素可能对神经内膜血流造成影响，从而增加神经毒性，因此目前并不建议将肾上腺素常规作为佐剂使用于小儿区域阻滞中 。

小儿骶管阻滞时，局部麻醉药中加入阿片类药物会有很多潜在副作用和并发症发生，如呼吸抑制、术后恶心呕吐、尿潴留、瘙痒、术后麻痹性肠梗阻等 。但有研究显示，小儿骶管阻滞时，局部麻醉药中加入吗啡后的副作用能被同时联合使用的可乐定改善 。

氯胺酮由于其潜在的神经毒性，不推荐作为鞘内阻滞的佐剂。目前的研究认为，将氯胺酮用作小儿骶管及外周神经阻滞的佐剂其副作用较少且较温和。但是临床决策应考虑到，氯胺酮吸收进入血液循环后氯胺酮对早产儿有造成术后窒息的危险 。

可乐定作为佐剂其副作用主要源于吸收进入血液循环后不可避免的全身反应，如心动过缓、血压降低等，但临床上发生的概率很小而且容易处理 。虽然目前尚无研究说明可乐定作为局部麻醉药佐剂是否会造成小儿术后镇静时间延长，但有研究也显示，全身使用大剂量可乐定（7~8 μg/kg）没有造成小儿术后镇静时间延长 。有相关病例报道，可乐定联合局部麻醉药对清醒的早产儿行骶管阻滞后，早产儿出现了术后窒息，但是否为可乐定造成尚不能确定 。综上所述，可乐定作为局部麻醉药佐剂应用于小儿区域阻滞尚未发现引起小儿过度镇静的危险，目前被认为是安全的。

Dex作为局部麻醉药佐剂被用于小儿鞘内阻滞也无明显的神经毒性 ，动物数据亦表明，Dex复合布比卡因未表现出明显神经毒性 。考虑到Dex被吸收进入血液循环以后可能造成的全身副作用，有报道显示在成年人的临床研究中，心动过缓和低血压的发生率增加，然而在小儿中却不明显 。甚至传统观念中认为的超量的Dex亦未引起小儿全身不良反应及心脏毒性的增加 。更有报道显示，α2受体激动剂能对局部麻醉药造成的心脏毒性产生保护作用 。

5 总 结      

由于小儿生理的特殊性，局部麻醉药在小儿体内代谢的速度及特点有别于成年人，导致了在小儿区域阻滞中局部麻醉药的浓度、用法、用量均受到限制。在不影响术后恢复的前提下，在局部麻醉药中添加佐剂的目的在于延长局部麻醉药的作用时间、加强小儿术后镇痛的效果。目前已有将肾上腺素、阿片类药物、α2受体激动剂（可乐定、Dex）和氯胺酮等药物作为局部麻醉药佐剂应用于小儿区域阻滞中。其中肾上腺素是最为古老的佐剂，但其对镇痛时间的延长作用非常有限。阿片类药物由于其诸多全身副作用，需均衡考虑风险获益比，应用非常受限。氯胺酮由于潜在的神经毒性，不推荐使用在鞘内注射中。α2受体激动剂（可乐定、Dex）是作用确切的一类局部麻醉药佐剂，已被应用于小儿区域阻滞中；已有大量研究证实，α2受体激动剂能延长小儿区域阻滞的持续时间、增加术后镇痛强度，其潜在的副作用来自于α2受体激动剂的全身反应（如心动过缓和低血压），但目前尚无证据表明其在小儿人群中的发生率会增高。在众多佐剂中，α2受体激动剂特别是Dex最值得关注，且临床应用前景最好。

然而，由于以上涉及的部分药物作为佐剂应用于小儿区域阻滞为处方外用药，缺少充分的神经毒理性研究，且很多麻醉药物在小儿麻醉中的应用都是经验用药而非说明书用药，我们认为，局部麻醉药中添加佐剂（特别是Dex）应用于小儿区域阻滞尚需大量临床研究提出更有说服力的证据。

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