Leukemia杂志：DRd无视frailty状态，在不适合移植NDMM患者均获益

frailty患者             

MAIA亚组分析      

3期MAIA研究是达雷妥尤单抗的关键研究之一，纳入的是不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者，在中位随访28个月的首次分析证实，加入达雷妥尤单抗的DRd方案在PFS优于Rd方案，可以说是DRd方案用于一线MM的封神之作。

DRd方案除了显著改善PFS，还诱导了更深的缓解，包括≥CR和MRD阴性率的改善。此外随着治疗持续时间的延长（中位随访时间36.4个月），DRd继续显示PFS获益和更深的缓解，并且即使在年龄≥75岁的患者中，DRd也可改善PFS。

尽管DRd改善了老年患者的结局，但老年患者的fitness水平通常差异很大，而是否能够耐受肿瘤治疗方案事实上又会影响临床结局，并且fitness水平应取决于由许多器官系统功能状态确定的总体健康，而非仅仅年龄因素。

国际骨髓瘤工作组(IMWG)的frailty评分系统根据年龄、Charlson合并症指数[CCI]、ADL量表和IADL量表进行评估，将患者分为3个frailty亚组——fit、intermediate和frail。

为了评估MAIA研究中frailty状态对患者生存获益的影响，Thierry Facon等按frailty状态对MAIA进行了回顾性的亚组分析，文章2022.1.2发表于《leukemia》杂志。结论是DRd方案在MAIA研究不适合移植的NDMM患者中较Rd方案有临床获益，无论其frailty状态如何。

患者

作者使用年龄、Charlson合并症指数和ECOG PS评分进行frailty评估，将患者分为fit、intermediate、non-frail (fit + intermediate)和frail。

在MAIA研究随机的患者中（DRd组，n = 368；Rd组，n = 369），作者回顾性的进行了frailty评估，结果396例患者为non-frail患者（DRd组，196例[53.3%]；Rd组，200例[54.2%]），341例患者为frail患者（172例[46.7%]；169例[45.8%]）。

PFS

在中位随访36.4个月后，DRd组与Rd组相比在所有frailty亚组中均保持PFS获益：fit（未达到vs 41.7个月； HR=0.41；95% CI 0.22-0.75；P = 0.0028）、intermediate（均未达到；HR=0.53；95% CI，0.35-0.80；P = 0.0024）、non-frail（未达到 vs 41.7个月；HR=0.48；95% CI，0.34-0.68；P < 0.0001），frail（未达到 vs 30.4个月；HR=0.62；95% CI，0.45-0.85；P = 0.003）。如图

在所有亚组中，DRd组的36个月PFS率均较高，但从fit到frail患者的PFS率发生下降（fit，DRd 78.3% vs Rd 53.6%；intermediate,，70.4% vs 51.7%；non-frail，73.2% vs 52.1%；frail，61.5% vs 39.5%）。此外，在按ISS分期进行细分的non-frail和frail亚组(I/II vs III)中，除frail + ISS III期患者外，DRd较Rd的PFS获益在大多数亚组中也得以维持，见下图。

缓解率

在各frailty亚组中，DRd组的ORR均高于Rd组，且各治疗组中non-frail亚组的ORR也高于frail亚组（fit，100.0% vs 83.3%；P = 0.0004；intermediate，96.9% vs 85.2%；P = 0.0012；non-frai，98.0% vs 84.5%；P < 0.0001；frai，87.2% vs 78.1%；P = 0.0265）。

此外，在各frailty亚组中，DRd组的≥CR率和MRD阴性（10-5）率也均高于Rd组；DRd组non-frail患者的MRD阴性率高于frail患者，分别为33.2%和23.8%，而Rd组non-frail患者MRD阴性率较低（8.5% vs 10.1%；见下表）。

DRd组达到≥CR缓解的中位时间短于Rd组（fit，10.3 vs 12.1个月；intermediate，11.3 vs 13.8个月；non-frai，10.4 vs 13.3个月；frai，10.6 vs 11.5个月）。

安全性

最常见（≥10%患者）的3/4级治疗相关AE(TEAE)总结见下表。

Frail亚组的3/4级TEAE发生率明显高于所有其他frailty亚组（fit亚组，DRd组为85.3%，Rd组为79.2%；intermediate，分别为91.4%和85.2%；non-frail，分别为89.3%和82.9%；frail，分别为94.6%和89.2%）。

Frail亚组中3/4级非血液学TEAE的发生率也高于所有其他frailty亚组（fit亚组，DRd组为70.6%，Rd组为75.3%；intermediate为78.9%和73.8%；non-frail为76.0%和74.4%；frail亚组为83.9%和81.9%）。

在所有frailty亚组中，DRd和Rd组最常见的3/4级TEAE为中性粒细胞减少（fit亚组分别为44.1%和28.6%；intermediate亚组分别为46.1%和42.6%；non-frail亚组分别为45.4%和37.2%；frail亚组分别为57.7%和33.1%）。

在7.6%的CCI≥1的中度患者（DRd组，n = 13；Rd组，n = 6）中，DRd组和Rd组分别有12例(92.3%)和6例(100.0%)患者报告了3/4级TEAE。在CCI≥1的32.6%虚弱患者中（DRd组，n = 56；Rd组，n = 53），DRd组和Rd组分别有46例(82.1%)和46例(86.8%)患者报告了3/4级TEAE。

此外，在两个治疗组中，frail亚组的严重TEAE和严重非血液学TEAE发生率高于所有其他frailty亚组，严重非血液学TEAE的发生率高于所有其他虚弱亚组。

DRd和Rd组最常见的严重TEAE为肺炎（fit：分别为8例[11.8%]和6例[7.8%]；intermediate：分别为13例[10.2%]和12例[9.8%]；non-frail：分别为21例[10.7%]和18例[9.0%]；frail：分别为30例[17.9%]和14例[8.4%]）。

在合并症指数CCI≥1的intermediate患者中，DRd组和Rd组分别有10例(76.9%)和3例(50.0%)患者报告了严重TEAE。在CCI≥1的frail患者中，DRd组和Rd组分别有41例(73.2%)和36例(67.9%)患者报告了严重TEAE。

此外，与所有其他frailty亚组相比，frail亚组的死亡和导致死亡的TEAE发生率均更高：11.7%的fit患者（DRd组，5例[7.4%]；Rd组，12例[15.6%]）、22.0%的intermediate患者（21例[16.4%]；34例[27.9%]）、18.2%的non-frail患者（26例[13.3%]；46例[23.1%]）和34.1%的frail患者（57例[33.9%]；57例[34.3%]）死亡。疾病进展为主要死因。

讨论

随访超过3年后，在不适合移植的NDMM患者中，无论其frailty状态如何，DRd方案的疗效均优于Rd。

与non-frail亚组相比，DRd和Rd两个治疗组中frail亚组患者的结局均较差。但即使如此，DRd仍实现了non-frail患者的疾病进展或死亡风险降低52%，frail患者的疾病进展或死亡风险降低38%。

PFS结果表明，DRd在frail患者的结局至少与Rd在fit患者中观察到的一样优秀。DRd组所有frailty亚组的中位PFS均为未达到，而Rd组在non-frail（41.7个月）和frail（30.4个月）亚组中均未达到该里程碑。

在ISS疾病分期较低(I/II)的non-frail和frail患者以及ISS III期的non-frail患者中观察到，DRd的PFS均获益大于Rd，并且在接受来那度胺起始剂量< 25 mg的non-frail和frail患者中也观察到DRd的PFS获益大于Rd，而ISS III期的frail患者中DRd较Rd的获益不太明显。

无论frailty状态如何，DRd组与Rd组相比均达到深度缓解，且≥CR和MRD阴性率有所改善。

总之，在各frailty亚组中观察到DRd组的疗效均优于Rd组，这与总体研究人群一致，本研究支持DRd在不适合移植的NDMM患者中的临床获益，无论其frailty状态如何。