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2021年肿瘤重磅文献大盘点系列之乳腺癌篇

2022

01/04

邱立新医生

A-

A+

回首过去，展望未来，新的一年我们也期待乳腺癌领域能够有更多的突破，中国乳腺癌同道有更多学术成果产出，同时也希望更多的新型药物获批上市、加入医保，进而造福广大的乳腺癌患者。

主要作者：中国医学科学院肿瘤医院王文娜

通讯作者：中国医学科学院肿瘤医院徐兵河

乳腺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，其中晚期乳腺癌难以治愈，面临巨大的临床需求。系统治疗是晚期乳腺癌的主要治疗手段，近年来随着新药研发加快，晚期乳腺癌（MBC）临床进展突飞猛进，临床证据的更新和临床诊疗路径也随之快速发生变化，值得注意的是患者的预后得到显著改善。2021年，多项新型药物在晚期乳腺癌的重磅临床研究在学术会议和期刊进行了发布，很多新型重磅药物也已改变临床指南。已值2022年，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士对2021年度晚期乳腺癌临床研究进展进行了回顾与展望。

徐兵河

中国工程院院士、北京协和医学院长聘教授、博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院

现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC consensus）专家团成员
早期乳腺癌：诊断、治疗和随访ESMO临床实践指南（ESMO-EBC指南）执笔专家

王文娜

中国医学科学院肿瘤医院内科医师
北京协和医学院肿瘤学博士
研究方向：乳腺癌内科治疗及其转化医学研究
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会会员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会会员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会会员
中国抗癌协会乳腺癌整合防治全国专家委员会会员
JCO中文版-乳腺肿瘤专刊青年编委
中国生物类似药协作组（BCT）秘书长
中国研究型医院学会医学传播学专委会青年委员

晚期HER2阳性乳腺癌

　　临床证据表明得益于新型药物临床应用，HER2+MBC患者的生存得到显著延长。不同类型新药的上市丰富了患者的临床选择，以下根据不同抗HER2药物类型对2021年的重要研究进行梳理。

靶向HER2抗体药物进展

　　2021年发表的CLEOPATRA研究确立了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛作为HER2+MBC患者一线标准治疗地位^1,2。近年来，越来越多的真实世界证据进一步支持双靶向治疗带来的生存获益^3-6。来自中国台湾一项发表于Breast杂志的荟萃分析显示，抗HER2抗体和TKI药物虽然都可以抑制HER2下游信号，但抗HER2抗体得益于具有ADCC等免疫作用，能够更显著延长总生存，体现了抗体药物对HER2+MBC的独特价值⁷。而临床数据显示，因经济及可及性等因素的影响，既往中国抗HER2抗体的使用受到限制⁸。随着新药批准加快和医保政策的落地，抗HER2抗体的应用水平以期逐渐提高。同时，随着我国生物类似药研发技术的不断成熟，如曲妥珠单抗生物类似药HLX02的成功上市，也将进一步提高抗HER2靶向药物的可及性⁹。

　　于此同时，抗HER2抗体也在在给药方式方面进行优化。最近发表的FeDeriCa等研究验证了固定剂量皮下给药曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（FDC-PH）与静脉内用药具有相似的药代动力学和临床疗效^10,11，且更加便捷。该剂型已在美国获批上市¹²，期待其在国内早日获批造福更多患者。新型靶向HER2抗体药物也在临床中进行探索，包括在曲妥珠单抗基础上对抗体FC段进行改造后的Margetuximab¹³以及双特异性抗HER2抗体（ZW25¹⁴和KN026¹⁴等）。

　　此外，在三阳性乳腺癌患者的优化治疗选择上，中国学者发表的SYSUCC-002研究¹⁵显示曲妥珠单抗联合内分泌治疗不劣于联合化疗的疗效，中位PFS分别为19.2个月 vs 14.8个月（HR 0.88，非劣效P＜0.0001），而且毒副反应更轻，生活质量更高，也再次验证了既往指南中对抗HER2联合内分泌的推荐。

靶向HER2 ADC药物进展

　　以往T-DM1作为国际上HER2+MBC的二线标准治疗。在2021年ESMO大会上公布的DESTINY-Breast03¹⁶则将很快改变这一现状。其结果显示在HER2+MBC二线治疗中，T-DXd的PFS数据具有绝对优势，T-DXd组的独立评估中位PFS尚未达到（NR），而对照组T-DM1仅为6.8个月（HR 0.28，P=7.8×10^-22），两组研究者评估的中位PFS分别为25.1个月和7.2个月（HR 0.26，P=6.5×10^-24）。此外，初步OS数据显示出T-DXd获益的强烈趋势（HR 0.56，P=0.007172）。安全性方面，T-DXd组无4级或5级的间质性肺病（ILD）发生，1-3级发生率为10.8%。在DESTINY-Breast03公布后迅速被多个国际指南共识推荐作为新的二线标准，包括欧洲肿瘤内科学会（ESMO）MBC指南¹⁷、第6版晚期乳腺癌国际共识指南（ABC6共识）¹³和NCCN乳腺癌指南2022年第1版¹⁸。刚刚结束的美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上还公布了DESTINY-Breast03脑转移亚组分析结果同样令人惊喜¹⁹。在稳定脑转移的患者中，T-DXd组和T-DM1组的中位PFS分别是15.0个月 vs 3.0个月（HR 0.25）。颅内病灶评估结果显示T-DXd组 81%的患者颅内缩小超30%，同时27.8%的患者甚至达到了CR，打破了既往认为大分子药物难以作用于脑转移的观念桎梏，提示T-DXd治疗在脑转移中的强大作用。

　　除T-DXd外，今年多个新型靶向HER2 ADC纷至沓来^20-23，将进一步为后线抗HER2治疗提供更多选择。同时，T-DXd等靶向HER2ADC也正在探索用于HER2低表达的疗效，值得期待。

靶向HER2 TKI药物进展

　　既往PHOEBE研究主要结果已经正式发表²⁴。今年SABCS大会上作为口头汇报公布了该研究的OS更新数据，显示吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨，能够进一步带来OS的获益。其中吡咯替尼组的中位OS尚未达到，HR为0.69，两组的2年OS率分别是66.6% vs 58.8%。

　　小分子TKI用于脑转移的数据获得持续关注，已经发表的HER2CLIMB研究证实了图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨方案在稳定性/活动性脑转移的疗效²⁵。今年公布的NALA研究的更新分析结果显示泛HER家族抑制剂奈拉替尼+卡培他滨也可对CNS转移具有预防和治疗作用²⁶。ASCO 2021上公布的PERMEATE研究则提示吡咯替尼+卡培他滨方案对于活动性脑转移的良好疗效²⁷。

HER2阳性晚期乳腺癌小结：

　　可以预见，未来一段时间帕妥珠单抗+曲妥珠单抗仍是晚期HER2+MBC一线治疗的标准。而新一代ADC药物T-DXd取得了史无前例的疗效突破，将成为二线无或稳定性脑转移的新标准。靶向HER2 TKI对活动性脑转移的证据逐渐丰富，已成为活动性脑转移的优选方案。

晚期HR+/HER2-乳腺癌

　　已经报道的临床研究数据已经证实了CDK4/6抑制剂作为HR+/HER2-乳腺癌患者的标准治疗。延长随访后报告的OS数据则进一步提供了有利的证据支撑。同时，在这一领域披露的更多新型靶向药物有望进一步克服内分泌耐药。

CDK4/6抑制剂进展

　　2021 ASCO和ESMO大会上，陆续公布了多个CDK4/6抑制剂更新的OS结果^28-30。总体来看，这些结果与既往结果一致证明了CDK4/6抑制剂用于HR+HER2-MBC一线或二线治疗带来的OS获益。尤其是在ESMO大会上公布的MONALEESA-2研究成为了第一个在一线取得OS临床和统计学显著获益的研究³⁰。同时，首个国产原研的CDK4/6抑制剂Dalpiciclib的DAWNA-1研究结果也于今年11月在国际顶级期刊Nature Medicine上正式发表³¹，结果显示Dalpiciclib可显著改善患者PFS，两组中位PFS分别是NR vs 7.2个月（HR 0.42，P＜0.0001）。Dalpiciclib可以作为国内CDK4/6抑制剂新选择，将进一步提高药物可及性。此外，2021年阿贝西利作为第一个纳入医保的CDK4/6抑制剂也将降低患者的经济负担。

PI3K-AKT-mTOR信号传导通路阻断剂

　　PI3K-AKT-mTOR信号传导通路激活，与乳腺癌耐药有关。在HR+/HER2-ABC患者中约占28%~46%，和不良预后相关。已经发表的SOLAR-1研究显示Alpelisib联合氟维司群可显著提高PIK3CA突变患者的中位PFS³²。更新的OS结果在2021年正式发布，Alpelisib和安慰剂组患者中位OS分别是39.3个月 vs 31.4个月（HR 0.86，P=0.15），具有7.9个月的OS获益³³。既往对于CDK4/6抑制剂经治后进展的患者的方案选择，尚缺少充足的临床证据。BYLieve研究是一项队列研究³⁴，初步结果提示Alpelisib联合氟维司群用于CDK4/6抑制剂治疗进展后且具有PIK3CA突变的患者具有一定了疗效，在一定程度上弥补了这部分的证据空白。

　　2021年，一项发表在JAMA oncology杂志上的II期随机研究显示：在选择性雌激素受体调节剂（SERM）治疗进展后的绝经前患者中，使用经典mTOR抑制剂依维莫司联合来曲唑对比来曲唑单药的疗效可显著延长PFS，两组中位PFS分别是19.4个月 vs 12.9个月（HR 0.64，P=0.008），也可作为临床上的又一选择³⁵。

　　虽然过去一年PI3K-AKT-mTOR阻断剂取得了很多进展，但并不是所有这类药物都一帆风顺，SANDPIPER研究³⁶和IPATunity130研究³⁷的失败提示这条通路还有很多未知需要进一步探索。

晚期HR+/HER2-乳腺癌小结：

　　新的一年CDK4/6抑制剂毫无疑问将会成为重要的临床选择，而CDK4/6抑制剂治疗进展后的选择，尚需更多时间等待新的证据。

晚期三阴性乳腺癌（mTNBC）

　　既往晚期三阴性乳腺癌是乳腺癌的治疗难点，近年来越来越的研究聚焦于此，也产生了很多有意义的结果，包括免疫治疗和新型ADC药物。现对2021年重要的临床数据进行介绍：

免疫治疗进展

　　既往IMpassion130研究³⁸和KEYNOTE-355研究³⁹证实了免疫治疗联合化疗用于PD-L1阳性mTNBC一线治疗的价值。然而精准的生物标志物和获益人群的选择，以及不同联合方案的获益仍是需要探索的答案。随后，IMpassion131研究⁴⁰的失败再次增加了更多不确定的色彩。虽然国内外转化研究提示免疫微环境对免疫治疗的疗效具有一定的影响，但如何对临床实践进行指导仍需更多数据^41,42。SAFIR02-BREAST IMMUNO提示PD-L1单抗度伐利尤单抗维持治疗用于mTNBC的疗效⁴³。接受6~8周期化疗未进展的HER2-MBC患者随机接受度伐利尤单抗或维持化疗。结果显示在总人群中，度伐利尤单抗未能改善PFS（HR 1.40，P=0.047）或OS（HR 0.84，P=0.423）。但探索性分析显示度伐利尤单抗可改善TNBC患者的OS（n=82，HR 0.54，P=0.037），PD-L1+和-TNBC患者的OS HR 0.37和0.49。

　　KEYNOTE-119研究⁴⁴，探索帕博利珠单抗对比单药化疗用于2-3线mTNBC的疗效，但在ITT人群和PD-L1人群中未能达到主要终点，进一步分析提示具有越高PD-L1表达的患者获益趋势越高。TAPUR研究⁴⁵则探索了单药帕博利珠单抗用于高肿瘤突变负荷（HTMB）mTNBC的初步疗效，28例入组的患者中DCR和ORR分别为37%和21%。提示对于既往经过多线治疗的晚期mTNBC且伴有HTMB的患者，单药帕博利珠单抗也是一种可选方案。

ADC用于mTNBC进展

　　ASCENT研究首次证明了Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗可显著改善多线治疗耐药mTNBC患者的PFS和OS⁴⁶，开起了新型ADC药物用于mTNBC的可能。随后多项不同靶点的ADC药物均在探索用于mTNBC的疗效和安全性，包括SGNLVA-001⁴⁷、Dato-DXd⁴⁸和HER3-DXd⁴⁹等，正在进行的III期临床研究值得期待。

生物标志物分层治疗

　　三阴性乳腺癌具有很强的异质性，如何进行进一步分析或分类治疗一致在探索中。复旦大学肿瘤医院发表的FUTURE研究⁵⁰提出了复旦分型，根据TNBC亚型和生物标志物分层，分配至不同的治疗方案，包括吡咯替尼+卡培他滨、雄激素受体抑制+CDK4/6抑制剂、PD-1抑制剂联合白蛋白紫杉醇、PARP抑制剂、抗VEGFR药物、mTOR抑制剂+白蛋白紫杉醇等治疗。在69例入组的难治性mTNBC患者中，ORR达到了29.0%，该研究为TNBC的精准治疗带来新的可能。

晚期三阴性乳腺癌小结：

　　晚期三阴性乳腺癌是治疗的难点。对于PD-L1阳性mTNBC一线免疫联合化疗可以延长生存，应作为优选。对于一二线治疗进展后的患者，新型ADC药物戈沙妥珠单抗可带来显著获益。对于mTNBC的精准治疗仍在探索中，期待新的一年有更多中国的数据发表。

总结

　　2021年晚期乳腺癌取得了很多突破。值得注意的是，在高水平的会议和期刊上，已经能够频繁看到中国学者的成果得到展示，说明中国专家学术水平已经更加广泛的被国际乳腺癌同行认可。

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