【上新了-第107弹】Lumasiran 对 I 型原发性高草酸尿症患者长期疗效和安全性的随机临床试验

上新了

CLINICAL TRIAL

Randomized Clinical Trial on the Long-Term Efficacy and Safety of Lumasiran in Patients With Primary Hyperoxaluria Type 1.

Published:December 10, 2021

DOI:https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.12.001

背景

• 高草酸尿症（Primary hyperoxaluria type 1，PH1）是一种罕见的、进行性的遗传性疾病，其特征是由于编码丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶的AGXT基因突变导致肝脏内草酸盐过量产生

• 草酸盐是主要由肾脏排泄，会导致炎症、肾钙质沉着和进行性肾损伤。随着肾功能的恶化，肾对草酸盐的排泄减少，导致血浆草酸盐增加，进而导致全身性草酸盐中毒

• 系统性草酸中毒会导致毁灭性的多器官损伤。如果不进行治疗，可能会因草酸中毒和/或肾功能衰竭的并发症而死亡

• PH1 的治疗方法有限，包括每天摄入 2 至 3 升/m2体表面积的液体，以及草酸钙结晶抑制剂（如柠檬酸盐）可减少草酸钙结晶的肾内沉淀

• 但以上方法均没有解决草酸盐生产过剩的根本原因。迄今为止，肝移植是 PH1 的唯一代谢疗法

• Lumasiran 是一种 RNA 干扰疗法，Lumasiran 通过靶向由HAO1编码的乙醇酸氧化酶的 mRNA 来减少肝脏草酸的过量产生。于 2020 年 11 月被FDA批准用于治疗 PH1，以降低儿童和成人患者的尿草酸盐（UOx）水平

概述

• ILLUMINATE-A 是包含6 个月双盲期 (DBP) 和6个月的继续治疗期

• 该试验为一项 3 期、随机对照试验

• 在 PH1 ≥6 岁的患者中使用 lumasiran进行治疗，研究其是否可以显着减少尿草酸盐水平

受试者

入组标准：

• ≥6 岁

• 经基因证实为 PH1

• eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2

• 24 小时 UOx 排泄≥0.70 mmol/24 h/1.73 m2

干预措施

• 患者随机(2:1)分为皮下注射lumasiran/lumasiran组（lumasiran治疗12个月）或安慰剂/lumasiran组（安慰剂治疗6个月，lumasiran治疗6个月）

结局评估

疗效结果:

• 包括 24 小时 UOx 排泄、24 小时 UOx 与肌酐比值和 eGFR 相对于基线的变化（百分比和绝对值）

探索性终点：

• 包括尿液和血浆乙醇酸的变化、肾结石事件发生率的变化、肾脏超声评估的肾钙沉着症的变化、在现场尿液收集中评估的 UOx 与肌酐比的变化以及抗药抗体 (ADA) 的频率）

安全性评估:

• 包括 AE 监测、临床实验室评估、生命体征、12 导联心电图和体格检查

结果

1

基线资料

2

疗效结果

• 在 lumasiran/lumasiran 组 ( n  = 24) 中，24 小时 UOx 水平的降低持续到第 12 个月（从基线的平均降低，第 6 个月为 66.9%；第 12 个月为 64.1%）

• 安慰剂/lumasiran 组（n = 13) 使用6 个月的 lumasiran 后具有相似的时间过程和 24 小时 UOx 减少量（平均减少，57.3%）（下图????????）

3

次要终点事件

• 在 lumasiran/lumasiran 组中，肾结石事件发生率比治疗前明显下降

• 在安慰剂/lumasiran 组中，安慰剂治疗 6 个月期间的肾结石事件发生率与治疗前相似。在患者从安慰剂过渡到 lumasiran 后，肾结石事件发生率似乎有所下降（下图????????）

• eGFR 在 lumasiran 治疗期间保持稳定。（下图????????）

不良反应事件

• 没有与 lumasiran 相关的治疗中断或停药，也没有死亡报告

• 最常报告的 AE（发生率≥10%）是 注射部位反应（ISR）、腹痛、头痛、鼻炎和上呼吸道感染

• 与 lumasiran 相关的最常见 AE 是轻微的、短暂的 ISR，注射部位的红斑、疼痛、瘙痒和肿胀是最常见的症状

评价

意义：

• 作为一种基因治疗手段，lumasiran 对I 型原发性高草酸尿症的长期治疗效果（1年）令人鼓舞

• 肾功能在 lumasiran 治疗期间保持稳定。与治疗前相比，lumasiran/lumasiran 组的肾结石事件发生率下降

• Lumasiran 被发现具有可接受的安全性

局限性：

• 肾结石事件发生率的变化和肾脏超声评估的肾钙质沉着变化是本研究的探索性终点。需要更长时间的随访以进一步评估 lumasiran 对肾结石和肾钙质沉着症的影响

• 排除了<6 岁的患者, 然而，正在进行的 ILLUMINATE-B 试验 (NCT03905694) 包含这个年龄组

• 此外，eGFR <30 ml/min/1.73 m2 的患者被排除在本研究之外；然而，正在进行的 ILLUMINATE-C 试验 (NCT04152200) 正在研究这一患者群体

• lumasiran 的主要缺点是成本非常高，再加上需要重复给药，导致每年的治疗费用巨大，这超出了大多数患者的承受能力

By 肾世风云·很咸的饭团

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