文献精读 | 麻醉浅一点 = 变傻几率少一点？

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背  景

BACKGROUND

    术后谵妄(POD)随年龄的增长而更常见，在高达65%的老年患者中发生，且与短期和长期不良预后相关，包括认知能力下降、手术并发症、心脏和非心脏手术后的住院和死亡风险增加。涉及多学科围术期干预的预防策略总体上可能有一定好处，但改变麻醉技术对POD的影响仍无定论。

    与“标准护理”麻醉或使用目标呼气末挥发性麻醉药浓度相比，许多研究发现使用BIS 指导将导致更少的麻醉药暴露，即“更浅”的麻醉。小型研究表明POD与极低的BIS值或爆发抑制之间存在关联。最近，脑电图指导麻醉缓解老年综合征 (ENGAGES) 试验发现BIS指导的麻醉和常规麻醉在POD结果上没有差异（26.0% vs 23.0%；P=0.22）。然而这项研究有几个局限性：麻醉剂量的差异很小（0.69 vs 0.80 MAC），组间脑电爆发抑制的时间差异很小（ 7 vs 13 min），且未显示两组的平均BIS水平。

    本研究设计实施了“大手术后麻醉深度和并发症 (BALANCED) 试验”的子研究，以确定与较深全身麻醉（BIS目标35）相比，浅全身麻醉（BIS目标 50）是否与降低POD发生率相关。

方  法

METHODS

BALANCED主研究

    纳入标准：年龄60岁或以上，ASA 3或4级，预计手术时间为2小时或更长，预计住院时间为至少2天。排除标准：手术部位干扰BIS电极的放置、计划唤醒测试、使用笑气、输注丙泊酚、输注氯胺酮多于25 mg h -1，或预计1年后无法联系。为防止血压成为混杂因素，实施目标血压控制。麻醉医生选择适合患者的先验MAP目标，然后将患者随机分配到目标BIS为50或35的麻醉维持组。

BALANCED 谵妄子研究

    POD子研究的附加排除标准为在基线筛查时即确认有术前谵妄，基线评估在随机化之前完成。

    使用3min混淆评估法 (3D-CAM) 或CAM-ICU（如患者在ICU）。术后5天或直到出院（包括周末）进行谵妄评估。CAM-ICU用于术后转入ICU且这些天无法说话的患者。具有完整基线评估和至少一项术后评估的患者被纳入分析。

认知筛查

    在基线、出院、术后30天和1年评估认知功能。简易精神状态检查 (MMSE) 在基线时用于识别未确诊的显著认知障碍，并在出院时用于发现与POD的任何关联。在术后30天和1年通过电话进行简短心理测试评分 (AMTS)，以确定麻醉和POD的长期认知预后。AMTS 是一个10项测试。6分或以下的评分已被证明与痴呆相关。

定量脑电图分析

    BIS ：是 0（等电EEG）和100（完全清醒）之间的定量EEG参数，通常在全身麻醉期间用于滴定药物效果。

    麻醉持续时间：从麻醉诱导后BIS值降至60 以下到手术完成后停止吸入麻醉药的时间。

信号质量比 (SQR) ：用于评价导出BIS的EEG数据的信号质量。SQR <50为很差，在进一步分析之前被丢弃。

    抑制比 (SR) ：为脑电图在每个BIS时间序列期（SQR ≥ 50）等电的时间百分比。如果SR等于0，则没有记录 EEG 爆发抑制。如果SR大于零，则定义为存在爆发抑制，并计算该时期爆发抑制的持续时间。将每个时期的抑制持续时间相加，得出每位患者脑电图抑制的总持续时间。

统计

    主要结局是在术后前5天中的任何一天出现术后谵妄。次要结局包括1年死亡率、出院时认知能力下降、术后30天和 1年时的认知障碍、计划外入住ICU、住院时间和脑电爆发抑制时间。在去除平均BIS与目标BIS差值超过5个单位的所有患者、失访患者和有重大方案偏差的患者后，对主要结局和次要结局进行了符合方案分析。

结 果

RESULTS

    该POD子研究纳入了在澳大利亚、中国和美国的八个中心进行了BALANCED研究的 655名参与者中的 547名。排除了术前评估中存在谵妄的4名患者和未进行基线谵妄评估的 32名患者后，515名具有基线谵妄评估和至少一项术后评估的患者被纳入最终分析（图 1）。大多数谵妄评估是使用3D-CAM进行的。仅对两名患者进行CAM-ICU评估。患者和手术特征见表 1。

▲ 图 1

▲ 表 1

    每组的BIS中位数（四分位距 [IQR]）：BIS 50组为51 (48-53)，BIS 35组为38 (36-40)，挥发性麻醉药的中位浓度分别为 0.59 (0.51-0.69) MAC和0.79 (0.66-0.95)MAC（表 2）。SR > 0的时间分别为 2.0 (0-7.0) min和 5.3 (0-27.7) min。与BIS 35组相比，BIS 50组的MAP增高4 mmHg，正性肌力药或血管加压药的使用量低20%。

▲ 表 2

    BIS 35组有两名患者在术后完成任何POD评估之前死亡，被排除在随后的分析之外。BIS 50组POD的发生率为19%，BIS 35组为28%，OR 0.58（95% CI：0.38-0.88），P=0.010（表 3），需要治疗的数量（NNT）为10 (95% CI: 6-43)。这相当于绝对风险降低了9.7%（95% CI：2.3-16.8）。POD主要发生在术后前2天（图 2）。出院时的MMSE评分无显著差异，但BIS 35组的1年平均AMTS与BIS 50组相比显著降低（7.8 [0.2] vs 8.2 [0.2]；P=0.012）。1年时，与 BIS 50组相比，BIS 35组中AMTS评分≤6的患者明显更多（20% vs 9%；P=0.001）。与BIS 35 组相比，分析还支持在1年时BIS 50组的 POD 更少和 AMTS评分更高（认知功能更好）的发现（表 4）。

  ▲ 表 3     ▲ 图 2    

▲ 表 4

    术后谵妄与计划外入住ICU的比率增加显著相关，OR为2.99（95%CI：1.3-6.6），住院时间从中位数6（IQR：4-10）天增加到8 (6-13) 天。谵妄患者的心肌梗死发生率显著高于无谵妄者（6% vs 1%；P=0.002）。POD患者的手术时间延长了11%（表 4）。谵妄者出院时MMSE评分比非谵妄患者下降幅度更大（变化1.0 vs 0.1；P<0.001）。在30天（19% vs 6%；P<0.001）和 1 年（35% vs 8 %；P<0.001)时，谵妄者AMTS评分≤6提示临床重要损害的可能性也显著高于无谵妄者。

    两组均出现爆发抑制，BIS 50组的爆发抑制时间为中位数 (IQR) 2 (0-7) min，而 BIS 35 组为 6 (0-23) min（表 2）。在出现谵妄的患者中，爆发抑制的时间显著增加（表 5）。发生谵妄的患者的1年死亡率显著高于未发生谵妄的患者（12% vs 6%；P=0.024）。

▲ 表 5

讨  论

DISCUSSION

    在这项对接受大手术的患者进行的随机试验中，与BIS引导的较深的全身麻醉相比，较浅麻醉降低了POD的风险。发生POD的患者出现更多的计划外入住ICU，住院时间延长2天，心肌梗死发生率更高，在出院时MMSE和出院30天及1年AMTS评分中认知功能受损的可能性更大。这一结果证实了过去的研究，在接受大手术的老年高危患者的数量稳步增加的医疗大环境中，谵妄作为不良预后的可能原因具有重要性。虽然研究者没有发现 POD与其他术后结果之间存在关联，但研究的规模意味着不良结果的数量相对较少。

    既往针对麻醉深度和POD的研究主要比较了BIS指导与无 BIS（即“标准护理”），但结果尚无定论。2014年，Whitlock等报道了在BIS引导下与呼气末麻醉药浓度引导下的麻醉相比，进行心胸手术后进入ICU的患者中POD的发生率（18.8% vs 28.0% [OR 0.60；95% CI：0.35-1.02）；P=0.058]）。该研究将POD的评估限制在ICU，但包括对其他研究的meta分析表明与标准护理相比，POD总体上有所减少（OR 0.56；95% CI：0.42-0.73）。2018年，Punjasawadwong等对非心脏手术患者进行的Cochrane综述包括三项研究，发现有中等质量的证据表明，EEG指导麻醉（如BIS）可降低POD的发生率。该meta分析中的患者接受了从小型日间手术到大型非心脏手术的各种手术。

    本研究的结果与ENGAGES试验的结果形成对比；然而，与ENGAGES试验中的0.11MAC相比，本研究达到了0.21MAC的更广泛的麻醉剂量差异。与BALANCED谵妄研究（2.0 vs 5.3 min）相比，ENGAGES试验中两个组的爆发抑制持续时间更长（7min vs 13min），这表明爆发抑制不太可能是本研究中导致差异的原因。主动针对两个BIS值（即35和50）而不是使用标准护理组的决定提高了BIS差异，因而增加了麻醉剂量差异，使得BIS 50组的麻醉剂量减少。

    既往关于该主题的一些文献主要针对髋部骨折患者，这些患者的POD发生率非常高。Sieber等进行了在接受髋部骨折修复的患者中，脊麻期间使用丙泊酚达到目标镇静深度的研究。两组均监测BIS，轻度镇静（34% POD；平均值 [标准差 {SD}] BIS 82.3 [9.4]）与深度镇静（39% POD; 平均值 [SD] BIS 57.0 [14.8])的POD发生率没有差异。值得注意的是，这些患者中大多数是女性，且许多患者的虚弱指数很高，伴随严重的合并症，因此该结果无法推广到其他患者群体中。事实上，这些研究人员发现，合并症最少（Charlson 合并症指数评分最低）的患者中，与浅镇静相比，深度镇静的POD风险增加了 2.3 倍（95% CI：1.1-3.2）。这表明高危患者的合并症影响可能掩盖了改变麻醉或镇静深度的益处。

    尽管目前为止围术期患者的长期数据有限，但许多研究已证实 POD与不良预后相关。本研究证实了POD发生与计划外入住ICU、住院时长、心肌梗死风险和 1年死亡率之间存在关联；然而，该研究并不是为了确定POD是否触发了这些结果，也没有足够的效能来确定与更高的BIS目标相关的 POD减少是否会影响这些结果。

    POD与1年死亡率之间的相关性（有POD的患者为12%，无 POD的患者为6%）支持先前的研究，该研究表明发生POD的患者死亡率更高。

总  结

CONCLUSION

    BALANCED麻醉研究的这项子研究表明，与 BIS 35相比，以BIS 50为目标具有减少 POD的保护作用。这是第一项用两个特定的BIS目标值研究POD的研究。因此，两组之间的BIS和麻醉剂量存在显著差异，当BIS目标为50时，POD显著减少。本研究还表明，与接受深麻醉 (BIS 35)的患者相比，浅麻醉组（BIS 50）的1年时认知筛查评分较低的情况更少。NNT为10意味着较浅的麻醉是减少该人群POD的有效疗法。本研究还观察到未出现谵妄的患者在1年内的死亡风险降低。EEG靶向的浅麻醉可预防1/10的谵妄。降低POD的发生率有可能改善全世界接受手术的老年人的预后，但这一结论需要在更大规模的研究中得到证实。

原始文献：

[1] Evered LA, Chan MTV, Han R, et al. Anaesthetic depth and delirium after major surgery: a randomised clinical trial. Br J Anaesth. 2021;127(5):704-712.

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