多发性骨髓瘤真实世界研究：证实Dara停药后再治疗有获益

达雷妥尤单抗  

达雷妥尤单抗治疗多发性骨髓瘤最常见的用药方案有单药、联合免疫调节剂（IMiD）、联合蛋白酶体抑制剂（PI）等，它们的临床疗效已经在多个研究中得以证实，从而也改变了多发性骨髓瘤的治疗策略。那么以达雷妥尤单抗为基础的方案在真实世界中的疗效和安全性如何？如果患者因进展、毒性、缓解不足等原因停药，后续的临床进程及生存预期又如何？

丹麦Agoston Gyula Szabo等学者回顾性分析了丹麦全国范围内，接受达雷妥尤单抗为基础治疗的635例MM患者（数据截至2019.1.1），希望可以阐述上述问题。

  患者特征

诊断时所有患者的中位年龄为66岁，启动达雷妥尤单抗治疗的中位年龄为70岁，从达雷妥尤单抗开始的中位随访时间为18.0个月。患者中有357例男性和278例女性。分别有73.5%、72.1%、76.4%和73.7%的患者中评估了t(4；14)、t(14；16)、del(17p)和amp1q，阳性率分别为13.9%、4.1%、13.6%和29.5%。总体而言，患者既往中位接受5线治疗。

达雷妥尤单抗单药、联合IMiD、联合PI、联合其他方案的患者分别有176、364、71、24例。其中接受达雷妥尤单抗单药治疗的患者特点是年龄较大、一线HDM-ASCT治疗患者较少、诊断时乳酸脱氢酶(LDH)升高患者较少。达雷妥尤单抗单药、联合IMiD、联合PI组既往治疗的中位数分别为5、3和4(p < 0.0001)。Dara前暴露于所有4种药物（4药暴露）的患者百分比，单药治疗为18.2%，联合IMiD为3.7%，联合PI为7.0%。在大多数4药暴露患者中，dara是≥6线治疗。

 患者结局

含达雷妥尤单抗方案的ORR为67.2%，包括42%的≥VGPR和25.2%的PR。

含达雷妥尤单抗不同治疗方案的缓解率：达雷妥尤单抗单药的ORR和≥VGPR率分别为44.9%和19.3%，联合IMiD分别为80.5%和56%，联合PI分别为60.6%和32.4%(p < 0.0001)。

此外，如果尽早给予达雷妥尤单抗治疗，患者的≥VGPR率可明显增加。

在高危细胞遗传学患者中，单药治疗的ORR和≥VGPR率分别为32.3%和12.9%，联合IMiD组分别为72.8%和51.9%，联合PI组分别为44.4%和22.2%（p = 0.0002）。

截至2019.1.1仍接受含达雷妥尤单抗治疗的225例患者中，73.3%的患者在截止时达到≥VGPR，19.1%的患者达到PR

 至下次治疗时间

中位至下次治疗时间（TNT）为9.8个月。含达雷妥尤单抗不同方案的TNT和OS见下图，可以看到，联合IMiD组的中位TNT显著长于单药、联合PI和联合其他组(p < 0.0001)，且观察到OS更佳的趋势(p = 0.08)。

此外，早期使用达雷妥尤单抗与较长的TNT相关：达雷妥尤单抗单药治疗主要用于≥4线，其中位TNT从4线的9.2个月骤降到≥6线的4个月；联合IMiD主要用于2线，中位TNT从2线的25.9个月同样骤降至≥6线的6.4个月；联合PI主要用于≥3线，中位TNT从3线的5.5个月降至≥6线的3个月。

细胞遗传学标危、高危±amp1q患者的至下次治疗时间情况见下图。高危患者中位TNT为7.6个月，amp1q患者为9.8个月，标危患者为11.7个月。

单药治疗组高危患者的中位TNT为3.7个月，联合IMiD组为11.8个月，联合PI组为4.0个月（p = 0.002）。并且在标危患者中，达雷妥尤单抗早期给药可延长TNT(p < 0.0001)，而在高危患者中相关性不显著（p = 0.07），即使如此，其2线患者的TNT为11.8个月，而≥3线为4.2-6.6个月，表明缺乏显著性可能是由于高危患者数量较少所致。

此外，amp1q患者的TNT与标危患者无差异，但am1q患者的TNT长于合并高危和amp1q的患者（P = 0.036）。

 达雷妥尤单抗停药原因

共有410例患者中止达雷妥尤单抗给药，最常见停药原因为疾病进展（245例患者，59.8%）、毒性（56例患者，13.7%）和疗效不足（49例患者，12.0%）。

疾病进展也是所有治疗组中最常见的停药原因。此外，在达雷妥尤单抗单药、联合IMiD和联合PI治疗的患者中，分别有3.4%、9.6%和15.5%的患者因毒性停止治疗，导致达雷妥尤单抗停药的最常见毒性为感染(30.4%)、周围神经病变(16.1%)、骨髓抑制(10.7%)和胃肠道症状(10.7%)等。

从本项真实世界研究可知，接受达雷妥尤单抗治疗的MM患者的真实世界结局不如临床试验结果，可能是由于达雷妥尤单抗治疗线数更晚、高危患者比例高和真实世界随访时间较短所致；达雷妥尤单抗联合IMiD和早期治疗时，达雷妥尤单抗的结局最佳。细胞遗传学高危患者的结局更差，但amp1q患者的结局与标准风险患者相似。

 停药后的临床进程和预期寿命

作者后续持续更新本研究，并分析了达雷妥尤单抗首次停药后的情况，包括临床进程和预期寿命，共有474例患者纳入停药后分析。

Index regimen（IR）定义为首次接受的含达雷妥尤单抗治疗，根据IR情况分为四类方案：DRD、DVD、D单药和D-联合其他。T0定义为IR停药日期。

T0后中位随访时间9.2个月。44%的患者IR为DRD，32%为D单药，13%为DVD，11%为D-联合其他。IR的中位治疗持续时间为5个月。最常见的停药原因为疾病进展(42%)、毒性(11%)和缓解不足(8%)。

从诊断至T0的中位时间为4年。在T0时，12例(3%)患者暴露于双药，53例(11%)暴露于三药，350例(74%)暴露于四类药物，此外59例(12%)曾暴露于烷化剂-硼替佐米-卡非佐米-达雷妥尤单抗-来那度胺-泊马度胺。

整个队列患者的中位OS为12.2个月（下图A）。根据细胞遗传学状态，高危患者的中位OS为8.6个月，而标危患者为14.7个月（p = 0.006；图B）；根据既往IR方案，DRD后的中位OS为11.4个月，D单药后为13.3个月，DVD后为17.8个月，D-联合其他后为5.8个月

（p = 0.0003；图C）；根据T0时的暴露药物类别，暴露于双类药物、三类药物、四类药物和烷化剂-硼替佐米-卡非佐米-达雷妥尤单抗-来那度胺-泊马度胺的患者的mOS分别为15.3个月、22.5个月、12.6个月和8.3个月（p = 0.002；图D）；根据IR停药的原因，因疾病进展停药的患者的mOS为10个月，因其他原因停药的患者的mOS为15.8个月（p = 0.009；图E）。

P1-P6定义为含达雷妥尤单抗方案停药后的治疗线数。

在T0后接受后续治疗的患者中，有192例(51%)在P1接受了含达雷妥尤单抗方案再治疗。在再次接受达雷妥尤单抗治疗的患者和未接受达雷妥尤单抗治疗的患者中，治疗期间发生进展的患者数量分别为89例(46%)和147例(80%)。再次接受达雷妥尤单抗治疗的患者最常使用的治疗方案为达雷妥尤单抗-泊马度胺-地塞米松(DPD；n = 57；30%)、DRD(n = 44；23%)和DVD(n = 22；12%)，且这些联合治疗前的方案中分别有41、23和15例为达雷妥尤单抗单药。

在未接受达雷妥尤单抗治疗的患者中，最常使用的方案为卡非佐米-地塞米松(n = 36；20%)、泊马度胺-地塞米松(n = 22；12%)和卡非佐米-泊马度胺-地塞米松(n = 16；7%)。

再次接受达雷妥尤单抗治疗的患者的ORR为48%，未接受达雷妥尤单抗治疗的患者的ORR为41%，两组的中位TNT均为4.6个月。再次接受达雷妥尤单抗治疗的患者的中位OS为23.6个月，而未接受达雷妥尤单抗治疗的患者仅有11.3个月（p < 0.0001；上图F），经校正后仍发现达雷妥尤单抗再治疗与OS延长相关，证实达雷妥尤单抗为基础方案治疗进展后再次给予给予含达雷妥尤单抗治疗，仍有OS获益。

 总结

本真实世界研究中，对于既往中位中位治疗5线的多发性骨髓瘤患者，含达雷妥尤单抗方案的ORR为67.2%，包括42%的≥VGPR和25.2%的PR，且早期给予达雷妥尤单抗治疗可提高患者的≥VGPR率和至下次治疗时间。达雷妥尤单抗联合IMiD在至下次治疗时间方面优于单药、联合PI、联合其他方案。

达雷妥尤单抗最常见停药原因为疾病进展、毒性和疗效不足。首次给予含达雷妥尤单抗方案治疗后停药的患者的中位OS为12.2个月，而因疾病进展停药的患者仅为10个月；接受后续治疗的患者中约一半在真实世界中再次接受达雷妥尤单抗治疗，且其中约46%的达雷妥尤单抗再治疗患者为达雷妥尤单抗难治。

总的来说，达雷妥尤单抗再治疗最常用的方案是DPD、DRD和DVD，联合方案主要在达雷妥尤单抗既往单药治疗后使用，且达雷妥尤单抗再治疗与OS更优相关。当然，作者认为达雷妥尤单抗再治疗是否与临床获益相关需要在前瞻性随机临床试验中进一步探索。

参考文献

1. Agoston Gyula Szabo, Tobias Wirenfeldt Klausen, Mette Bøegh Levring,et al.The real-world outcomes of multiple myeloma patients treated with daratumumab.PLoS One . 2021 Oct 13;16(10):e0258487. doi: 10.1371/journal.pone.0258487

2. Agoston Gyula Szabo, Jonathan Thorsen, Katrine Fladeland Iversen ,et al.The clinical course and life expectancy of patients with multiple myeloma who discontinue their first daratumumab-containing line of therapy. Am J Hematol.2021 Dec 29. doi: 10.1002/ajh.26449