凝血纤溶相关参数对预测乳腺癌患者术后静脉血栓形成的意义

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 背景

目前，乳腺癌的治疗以综合治疗为主，包括手术、化疗、内分泌治疗及靶向治疗。其中，手术和化疗都会不同程度的影响乳腺癌患者血小板及凝血纤溶功能，引发一系列并发症，如深静脉血栓（DVT）、弥散性血管内凝血（DIC）等。一项研究表明，癌症患者DVT的年发病率远高于健康人。 凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）是重要的凝血标志物，TAT水平升高可预示体内早期凝血功能异常。血栓调节蛋白（TM）水平在血管内皮受损时异常上调，有助于评估血管损伤程度。纤维蛋白原降解产物（FDP）和D-二聚体（D-D）均是纤溶系统的功能标志物，在患者纤溶活性增强时其水平明显升高，可指示凝血系统活性。以上标志物对于检测静脉血栓具有重要作用。因此，本研究评估凝血纤溶功能指标变化对乳腺癌根治术后患者下肢DVT的诊断及预后价值。

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 方法

选取2016年5月至2019年5月吉林大学第二医院收治的63例乳腺癌根治术后下肢DVT患者作为血栓组，另选取69例乳腺癌根治术后无静脉血栓患者作为对照组。

采用胶乳增强免疫比浊法测定D-二聚体（D-D）和纤溶产物（FDP）水平，采用von Clauss法测定纤维蛋白原（FIB）水平，酶联免疫吸附法（ELISA）测定凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）和血栓调节蛋白（TM）水平。

采用受试者工作特征曲线（ROC）曲线分析凝血标志物对肿瘤血栓形成的评价值。

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 结果

比较乳腺癌根治术后血栓组与对照组的一般资料

血栓组患者年龄26~51岁，平均40.49±8.36岁。对照组患者年龄27~51岁，平均41.51±8.19岁。入选患者中，Ⅰ期41例，Ⅱ期91例。两组患者年龄、体重、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、肿瘤转移患者比例、血压、肿瘤亚型，或TG、TC、HDL、LDL水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）（表1）。

比较乳腺癌根治术后血栓组与对照组血浆常规凝血指标水平

如表2及图1所示，血栓合并凝血病组PT、D-D、FDP水平明显高于肿瘤对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

比较乳腺癌根治术后血栓组与对照组乏血小板血浆TAT、TM水平

血栓组TAT、TM水平明显高于对照组，差异有统计学意义（表3和图2）。

评价凝血标志物在肿瘤血栓诊断中的效果

如图3和表4所示，ROC曲线分析显示D-D、FDP和TAT的AUC分别为0.790、0.881和0.672，各指标间差异有统计学意义（D-D vs FDP、FDP vs TAT、D-D vs TAT；比较Z值分别为2.067、3.802、1.967；所有P<0.05）。TAT的Auc为0.625；与TM的AUC比较，差异无统计学意义（P>0.05）。FDP的AUC最大，Youden指数最高，诊断价值最高。

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小结

DVT是指深静脉腔内血液的异常凝固性阻塞管腔而引起的静脉回流障碍。DVT的主要原因是静脉壁损伤、血流缓慢和血液高凝状态。临床上常见的危险因素有老龄、性别、妊娠、创伤、手术、既往VTE病史、高BMI、长时间制动、恶性肿瘤、炎症性肠病、急性心肺功能不全等。

与健康人群相比，肿瘤患者，尤其是接受外科手术的肿瘤患者易发DVT。肿瘤细胞可以激活凝血通路，促进凝血物质的生成，同时抑制血小板、血管内皮细胞、单核细胞的抗凝活性，从而导致血液黏稠度增加，促进DVT形成。 在正常情况下，人体的凝血和纤溶系统保持动态平衡。然而，手术中机体的应激反应和对血管内皮细胞的损伤可以提高纤维蛋白调节因子的水平，导致血液持续处于高凝状态，这是血栓形成的基础。

TAT是凝血酶与抗凝血酶相互作用的产物，能准确反映体内凝血酶的水平。一项研究显示，中老年人创伤性人工髋关节置换术后血浆TAT水平明显升高，可作为术后发生DVT患者的早期诊断标志物。另一项研究表明，恶性肿瘤患者血浆TAT高表达可通过反映患者凝血和纤溶活性异常增强来诊断血栓形成。 TM存在血管内皮细胞表面，当血管内皮损伤时，可与凝血酶结合激活蛋白C系统，产生抗凝效果；当内皮细胞受损时，TM被降解并释放到血液中，血浆TM水平是血管内皮损伤的敏感指标。子宫切除术后患者血浆TM水平升高可提示血管内皮损伤加重和机体高凝状态。骨创伤后患者血浆TM水平升高，与术后血栓发生有关，可用于预测静脉血栓形成。

本研究结果显示，血栓组TAT和TM水平明显高于对照组，提示TAT和TM可能通过反映乳腺癌根治术后患者凝血功能增强和高凝状态，预示着下肢DVT风险增加。

 FDP是纤维蛋白原（FIB）在纤溶酶作用下产生的降解产物，FDP水平反映体内纤溶活性的增加。腹腔镜术后FDP水平升高可预测患者静脉血栓栓塞的发生。肺癌术后静脉置管患者血浆FDP表达升高与血栓发生密切相关，FDP诊断血栓发生的AUC为0.816。 D-D是一种特异性的纤溶标志物，D-D水平升高可能表明体内纤溶活性增强。全膝关节置换术后急性下肢DVT患者血浆D-D水平明显高于无急性下肢DVT患者，对DVT具有一定的筛查价值。D-D水平的上调可用于预测门静脉高压症患者术后门静脉血栓的发生。 本研究结果显示，有凝血病变的血栓组PT、D-D、FDP水平明显高于肿瘤对照组，提示D-D、FDP水平升高可预测乳腺癌根治术后患者下肢DVT的发生。此过程可能与术中血管内皮损伤有关。因此，这些生物标志物可能在乳腺癌根治术后患者DVT的诊断中发挥重要作用。

 本研究ROC曲线分析显示FDP、D-D、TAT预测乳腺癌根治术后患者下肢DVT的AUC分别为0.881、0.790、0.672，各指标间存在显著差异。FDP、D-D、TAT、TM的预测敏感性分别为88.89%、79.37%、73.02%、65.08%，表明血浆FDP对乳腺癌根治术后下肢DVT的预测价值高于其他指标。临床上应更多地关注乳腺癌根治术后患者FDP水平的变化，以便更准确地评估下肢DVT的发生情况。但TM的AUC为0.625，与TAT比较差异无统计学意义，说明这两个指标对术后下肢DVT的发生具有相似的预测价值。

 综上所述， 乳腺癌根治术后发生下肢DVT患者血浆FDP、D-D、TAT、TM水平明显升高，与患者凝血纤溶功能失衡有关 ，而且FDP对乳腺癌根治术后下肢DVT发生的预测价值最高。对乳腺癌患者进行凝血功能指标的检测可为患者 制定针对性治疗方案及判断预后提供一定的参考，但各指标参与DVT发生的机制有待进一步验证和研究。 

【参考文献】

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[3] 包晓玮,王暄,金宁,孙宏,杨倩,任慧娟,刘显东,金晨莺,唐伦先.血浆TM、TAT、PIC、t-PAIC在脓毒症致DIC中的早期诊断价值[J].同济大学学报(医学版),2021,42(03):327-332+342.

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