NEJM述评：CHANCE-2研究开创抗血小板领域基因指导下的精准医学治疗先河

首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授领衔的CHANCE-2研究2021年12月30日在《新英格兰医学杂志》（NEJM）正式发表。作为卒中抗血小板治疗领域的重大突破进展，NEJM杂志社特别制作了Quick Take宣传视频进行了解读。

同时NEJM杂志特邀美国波士顿哈佛医学院布里格姆妇女医院神经内科Steven K. Feske教授撰写了同期述评：基因指导下的卒中治疗？(Genetic Profile–Guided Therapy for Stroke?)

述评首先回顾了抗血小板治疗在前期探索时的失败经历和双抗治疗的研究进展，指出2013年CHANCE研究成果开创了双抗治疗的先河，并在被POINT研究证实后，目前已在全球范围获得推广。而此次CHANCE-2研究基于基因指导下的双抗治疗成果，即在携带至少一个CYP2C19功能缺失等位基因的患者中使用替格瑞洛联合阿司匹林相对氯吡格雷联合阿司匹林会进一步降低卒中复发风险，是一项十分有意义和有前景的发现，CHANCE-2研究再一次开创了抗血小板领域基因指导下的精准医学治疗先河。

基因指导下的卒中治疗？

Steven K. Feske, M.D

20世纪末和21世纪初，随着生活方式的改变比如广泛戒烟和更规律的运动、高血压和高脂血症的规范治疗、以及更好地控制糖尿病的血管并发症，卒中风险越来越低[1]。其中，抗血小板药物也发挥了重要作用。一项来自抗栓试验者合作组织的荟萃分析显示，抗血小板治疗可降低2年内卒中约25%的相对风险或3.6%的绝对风险[2]。抗血小板治疗获益的同时也轻微增加了大出血的风险。

最初，研究者采用具有不同作用机制的双抗方案，希望能从抗血小板药物治疗中获得更多的卒中风险益处，但结果不尽如人意。MATCH试验比较了阿司匹林+氯吡格雷与单用氯吡格雷[3]，CHARISMA试验比较了氯吡格雷+阿司匹林和单用阿司匹林[4]，但是结果均提示双抗没有获益，且MATCH 试验显示双抗增加了出血风险。

然而，有证据表明联合疗法对血小板的抑制作用更大，并且一些临床趋势也支持双抗治疗，很多研究者仍然在双抗治疗领域继续努力以期改善卒中结局并降低复发风险。这样的考虑导致了一种假设，即，针对卒中复发风险最高的时期，是否能通过短期双抗疗法来使患者从中获得最大的益处且出血风险降至最低。在短暂性脑缺血发作 (TIA) 或小卒中后的最初几周内卒中复发的风险是最大的[5]。这些结果使研究者设计了两项试验，以比较氯吡格雷+阿司匹林与单独试验阿司匹林早期应用于卒中患者中的疗效，两项试验均发表于新英格兰医学杂志上。CHANCE研究全部纳入的是中国患者[6]，POINT研究在国际非中国人群中进行[7]，两项试验均显示在高危TIA或小卒中人群中早期双抗治疗有效，POINT研究中双抗治疗时间更长，导致更高的出血率。基于两项研究的结果，指南建议在高危TIA或小卒中人群中进行短期双抗治疗，并且在全球范围内广泛实施。

研究人员已经证明了调整后的短期使用抗血小板药物方案能够在抗栓获益和出血风险之间取得成功。我们能否通过患者选择来进一步降低卒中复发率? 在本期杂志中，王拥军及其同事报告的新的双抗试验，即CHANCE2-替格瑞洛或氯吡格雷联合阿司匹林用于急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效研究II[8]，考虑了基因遗传变异对氯吡格雷药物代谢抵抗的影响。氯吡格雷是一种前体药物，需要肝脏转化为有活性的代谢产物，这一过程可能受CYP2C19遗传多态性的影响。替格瑞洛与氯吡格雷一样，通过血小板P2Y12二磷酸腺苷受体但不需要代谢修饰。可以预料的是，携带一种或两种已知CYP2C19 功能缺失等位基因的患者对氯吡格雷的疗效将会减弱。据估计，约有60%的亚裔人和25%的白种人是CYP2C19 功能缺失等位基因携带者。为了验证他们的假设，即在携带至少一个CYP2C19功能缺失等位基因的患者中氯吡格雷的有效性将会降低，作者发现在他们的研究人群中，替格瑞洛+阿司匹林优于氯吡格雷+阿司匹林。

这是一个有意义且有前景的发现。首先，与 CHANCE 和 POINT 试验一样，双抗的好处出现在脑缺血事件后发生后最初几天，这再一次验证了CHANCE 试验的原始策略即高复发期是正确的。然而许多问题仍然待回答。在没有CYP2C19功能缺失等位基因的患者中，替格瑞洛是否也比氯吡格雷更有效？一些在冠心病患者中开展的试验提示可能是这种情况[9]。POINT试验主要纳入的是氯吡格雷抵抗率更低的白种人，为什么CHANCE中双抗的效应大小不低于POINT试验？CHANCE2试验中纳入的全是CYP2C19功能缺失等位基因的患者，而CHANCE试验中的受试者CYP2C19功能缺失等位基因携带者约有60%，虽然不同试验直接比较有一定的局限性，但是为什么CHANCE2试验中氯吡格雷+阿司匹林组似乎与CHANCE试验的结果差不多？

虽然氯吡格雷和替格瑞洛在卒中预防中的相对优点仍有些不清楚。然而，CHANCE2试验中，在均使用阿司匹林的基础上，联合给予替格瑞洛与氯吡格雷相比卒中复发绝对风险降低1.6%，这表明了卒中复发风险的降低绝大部分来自于抗血小板药物的使用。根据个人基因特征进行相应的抗血小板治疗看来是一种很有前景的策略，它会使抗血小板治疗的效果更好。

参考文献：

1. Virani SS, Alonso A, Aparicio HJ, et al. Heart disease and stroke statistics — 2021 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2021;143(8):e254­e743.

2. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71­86.

3. Diener H­C, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high­risk patients (MATCH): randomised, double­blind, placebo­controlled trial. Lancet 2004;364:331­7.

4. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354:1706­17.

5. Johnston SC, Gress DR, Browner WS, Sidney S. Short­term prognosis after emergency department diagnosis of TIA. JAMA 2000;284:2901­6.

6. Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2013;369:11­9.

7. Johnston SC, Easton JD, Farrant M, et al. Clopidogrel and aspirin in acute ischemic and high­risk TIA. N Engl J Med 2018;379:215­25.

8. Wang Y, Meng X, Wang A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in CYP2C19 loss­of­function carriers with stroke or TIA. N Engl J Med 2021;385:2520­30.

9. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045­57. 

北京天坛医院宣传中心出品

内容来源：国家神经系统疾病临床医学研究中心