Moderna新论文：mRNA编码单克隆抗体，对抗基孔肯雅病毒

2022-01-06 13:25

这是首个在临床试验中显示出体内表达和可检测的mRNA编码的单克隆抗体，可为基孔肯雅病毒（CHIKV）感染提供治疗，且没有严重副作用。

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

基孔肯雅病毒 （CHIKV）感染，会导致以发烧、皮疹和关节痛为特征的急性疾病，该病毒由伊蚊传播给人类，目前全球每年大约有300万人感染，主要在非洲、东南亚、印度洋地区流行，我国也曾出现境外输入病例。

感染基孔肯雅病毒（CHIKV）的患者，有多达50%会发展为严重和慢性关节炎。此外，该病毒对婴儿或免疫功能低下者可能是致命的，并且目前还没有获批上市的预防或治疗手段。

近日，mRNA疫苗研发公司 Moderna 在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 发表了题为： A phase 1 trial of lipid-encapsulated mRNA encoding a monoclonal antibody with neutralizing activity against Chikungunya virus 的研究论文。

该论文报道了使用脂质纳米颗粒 （ LNP ）递送具有中和 基孔肯雅病毒 （CHIKV）活性的 单克隆抗体的mRNA （mRNA-1944）的1期临床试验结果。

这是 首个在临床试验中显示出体内表达和可检测的mRNA编码的单克隆抗体 ，可为基孔肯雅病毒（CHIKV）感染提供治疗，且没有严重副作用。

基孔肯雅病毒 （CHIKV）感染会诱导人体产生高水平的中和抗体，使用感染者恢复期血清或其特异性单克隆抗体，能够预防动物模型感染基孔肯雅病毒。

近年来，已有多款中和抗体被批准用于预防或治疗呼吸道合胞病毒、埃博拉病毒、HIV病毒等等，治疗新冠肺炎的中和抗体也正在临床试验中。

这些中和抗体在生产过程中，面临纯化和翻译后修饰的问题，因此，有研究使用DNA或RNA递送技术，以进行更高效、安全、低成本的单克隆抗体疗法。

早在新冠疫情爆发之前的2019年5月， Moderna 公司就曾在 Science Immunology 发表临床前研究论文【2】，使用脂质纳米颗粒（LNP）递送编码人单克隆抗体（CHKV-24 IgG）轻链和重链的mRNA，靶向基孔肯雅病毒的E2糖蛋白，能够保护感染基孔肯雅病毒的小鼠免受关节炎、肌肉骨骼疾病和致命攻击，还能遇到食蟹猴产生具有保护性的中和抗体。这项研究为该疗法的临床应用铺平了道路。

在上述临床前研究的基础上，Moderna公司于2019年1月至2020年6月开展了1期临床试验，以确认该疗法的安全性、耐受性和药代动力学和药效学。共38人参与这项临床试验，他们被随机分配接受0.1mg/Kg、0.3mg/Kg、0.6mg/Kg的静脉单剂注射，或接受两次0.3mg/Kg的两剂注射，或接受安慰剂。

在单剂注射后12、24和48小时，观察到他们产生了具有中和活性的CHKV-24 IgG抗体，且具有剂量依赖性，0.3mg/Kg、0.6mg/Kg剂量组的抗体产生持续16周以上。接受两剂0.3mg/Kg注射的参与者，在第一剂注射后一周接受第二剂，其CHKV-24 IgG抗体水平增加了1.8倍。

这项临床试验显示，编码 CHKV-24 IgG 重链和轻链的两个独立的mRNA能够产生功能性中和抗体，且抗体水平能持续数月之久，这表明LNP递送mRNA表达单克隆抗体具有预防和治疗疾病的巨大潜力。

此外，2021年9月，Moderna公司宣布与加拿大抗体药物发现明星公司AbCelera合作， 共同开发mRNA编码的抗体疗法 。

2021年11月，Moderna公司宣布与基因编辑创业公司Metagenomi公司合作，将Metagenomi公司拥有的基于CRISPR的新一代基因编辑系统和其他基因编辑系统与Moderna公司的mRNA技术和LNP递送技术结合，开发下一代体内基因编辑疗法，为患有严重遗传疾病的患者开发治疗方法。

这些都表明，Moderna在凭借新冠mRNA大获成功后，开始加快布局其他领域，将其mRNA递送平台用于多种其他疾病的预防和治疗，而不仅局限在传染性疾病。

参考资料 ：

1. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01573-6

2. https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.aaw6647

3. https://www.abcellera.com/news/abcellera-collaboration-moderna

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