血浆肾素水平动态变化对心脏手术患者急性肾损伤的预测作用

翻译  王慧琳；审校 郭克芳  

复旦大学附属中山医院

根据KDIGO标准，急性肾损伤（AKI）被定义为血肌酐和/或尿量的改变。心脏手术后约有30%的患者可出现AKI，其中1~2%的患者需要接受肾脏替代治疗（RRT）。心脏手术相关急性肾损伤（CSA-AKI）与短期和长期的发病率及死亡率密切相关，并增加了住院费用。

体外循环会引起交感神经系统激活和血流动力学不稳定。其中，血管麻痹综合征发生于5~25%的外科手术患者中，定义为低血压伴有全身血管阻力降低以及正常或升高的心输出量。心脏术后血管麻痹性休克的患者发生器官衰竭的风险明显升高，包括AKI。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）作为一种激素系统，在调节血压和液体平衡、肾小球滤过率及电解质平衡方面起到了重要的作用。肾素作为一种水解酶，在低血压、钠离子减少或交感神经激活时由肾小球近球细胞分泌，将血管紧张素原裂解为血管紧张素I，即作用于血管的血管紧张素II的前体。

RAAS系统受生物反馈环的调节。血管紧张素II的产生抑制肾素释放，而当血管紧张素II受体激活不足时，肾素水平又会增加。然而，肾素水平在RAAS激活后也会增加，这一点特别重要，因为RAAS的激活已被证明与AKI的发展有关。使用ACEI和ARB类药物，血管紧张素II生成减少会导致肾素水平增加。

我们在行心脏手术的病人中进行了一项前瞻性观察性研究，调查高肾素水平是否能识别患者存在AKI的高风险，以及心脏术后肾素水平的动态变化是否能预测患者需要更大剂量的血管升压药以及更高的AKI发生率。

方法

试验设计及伦理

该研究为一项前瞻性，观察性，单中心试验。已获得明斯特大学伦理委员会的伦理批准并且在遵守赫尔辛基宣言的情况下进行。研究注册在德国临床试验注册中心(DRKS00021642)。

入组

从2020年1月至2020年3月所有接受体外循环下心脏手术的患者进行筛选。所有在体外循环下接受心脏手术的成年患者均可考虑入组。排除标准为：预先存在的AKI，严重的慢性肾脏疾病（eGFR<20ml/min/1.73m2,依赖透析的慢性肾脏疾病，最近12个月有肾移植史），肝功能衰竭（凝血障碍INR>1.5和肝性脑病），原发性或继发性醛固酮增多，怀孕或哺乳。

所有参与者均遵循中心的标准，包括遵循现在的指南在手术当日停用ACEI和ARB类药物，血管紧张素II不作为血管升压药物使用。

终点指标

主要终点是根据KDIGO指南定义的心脏术后72小时内AKI的发生率。

次要终点包括发展为中至重度AKI（定义为KDIGO2期和3期），使用肾脏替代治疗，使用血管升压药物的小时数（并根据术前是否使用ACEI/ARB的情况进行分类统计）；容量过负荷，撤离机械通气的时间，血管麻痹的发生率，新发房扑/房颤的发生率。

数据及样本收集

数据从医疗记录中提取。术前评估包括人口统计学数据和用药史。手术类型，体外循环时间及主动脉阻断时间均被记录。术后评估包括血清肌酐，尿量，需要肾脏替代治疗，血管升压药使用情况，生命体征和实验室数据，SOFA和APACHE评分，肾毒性药物的应用，红细胞输注情况，机械通气时间，住院时间及死亡。

收集两个时间点（术前和体外循环后4h）的血标本并立即在明斯特大学医院的实验室分析肾素水平，并分别检测[TIMP-2]*[IGFBP7]和尿DKK3浓度。

数据分析

进行描述性统计分析，报告分类变量的绝对和相对频率，以及定量变量的位置尺度统计（平均值和标准差，或中位数和四分位数）。使用Chi-squared检验对两组（肾素差值水平高和低的患者）的分类变量进行比较，使用Wilcoxon检验对连续变量进行比较。两组之间连续变量的位移使用Hodges-Lehmann估计。

通过ROC分析、综合鉴别改进（IDI）和无类别净重分类改进（cfNRI）评估了肾素水平对心脏术后72小时内AKI发生的预测性能。最佳截断值是通过尤登指数的最大化来确定的。包括肾素水平和其他临床信息（年龄、性别、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、充血性心力衰竭、CPB时间、基线肌酐水平、ACEI/ARBs、手术类型、基线EUROS评分、基线SOFA评分和基线APACHE评分）的多变量预测模型已经建立，并通过逐步变量选择的逻辑回归进行评估。所有在单变量分析中与主要终点AKI明显相关的临床因素都被列为候选预测因素。

结果

患者的情况

在200名心脏手术患者中，197名有合适的血清样本可用于分析基线（手术前）和心脏术后4小时的肾素浓度（图1）。在这些患者中，基线时肾素血清浓度的中位数为40.2μU/ml（Q1，Q3，9.3，144.4），心脏术后4小时为51.3μU/ml（Q1，Q3，19.1，167.0），而术后和术前（Δ-肾素）的差值为3.7μU/ml（Q1，Q3，-22.7，50.9）。我们根据Δ-肾素对患者进行了划分，两组之间的特征很平衡。尽管有这种平衡，但Δ-肾素升高的患者有较高的EUROS评分、SOFA评分、APCHE评分、CKD率、心房颤动率和周围血管疾病率。

图1：研究流程图

发生和未发生AKI的患者术前肾素水平相似（P=0.213）。然而，与心脏术后未发生AKI的患者相比，发生AKI的患者在术后4小时肾素水平升高（37.2μU/ml vs 141.2μU/ml；P<0.001），并且Δ-肾素增加（-0.4μU/ml vs 99.6μU/ml；P<0.001）（见表1）。Δ-肾素和AKI的严重程度之间存在相关性（相关系数：0.521，P<0.001）。

表1.发生AKI和未发生AKI的患者之间的肾素特征 

 与未服用ACEI或ARB的患者相比，服用这些药物的患者的基线和术后肾素水平都较高（基线：47.3μU/ml vs 30.0μU/ml; P=0.006; 术后：71.1μU/ml vs 29.3μU/ml; P=0.001）。然而，两组之间的Δ-肾素相似（P=0.843）（见表2）。

表2. 服用与未服用ACEI/ARB患者的肾素水平 

Δ-肾素

Δ-肾素升高的患者发生AKI的概率明显更高（43.4% vs 12.2%；P<0.001；AKI 1期：17.2% vs 9.2%，AKI 2期：21.2% vs 3.1%，AKI 3期：5.1% vs 0%）。与低Δ-肾素相比，高Δ-肾素的患者更容易发生中度和重度AKI，而与不使用ACEI/ARB的患者相比，使用ACEI和ARB的患者AKI发生率更高（表3）。Δ-肾素高与需要更长时间的血管升压药维持、在ICU的滞留时间延长、住院天数增加有关（表3）。各组之间的术中血流动力学特征都很平衡。然而，在术后，尽管接受了更多的血管升压药（去甲肾上腺素：P=0.002）、肌力药物支持（多巴胺：P=0.013）和更高的液体平衡（P=0.008），但Δ-肾素增加的患者的平均动脉压明显降低（P=0.016）。

表3. 主要结局和次要结局 

Δ-肾素和其他标志物的预测性能

术前血清肾素水平对术后AKI的预测性能不佳，AUC为0.442（95% CI，0.347-0.538）。相反，术后血清肾素水平在预测CSA-AKI方面表现良好，AUC为0.702（95% CI，0.610-0.793）。然而，与术前和术后肾素水平的AUC相比，Δ-肾素的AUC（AUC 0.817（95% CI，0.747-0.887））明显更高（图2）。

预测主要结果（心脏术后72小时内发生AKI）的最佳截断值（尤登指数最大化）为35.5ng/ml的Δ-肾素（尤登指数，0.571；敏感性，69.1%；特异性，88.0%）。

在术前服用ACEI/ARB的患者亚组中，预测AKI的Δ-肾素的AUC为0.854（95% CI，0.782-0.926，P<0.001）。在术前没有服用ACEI/ARB的患者亚组中，预测AKI的Δ-renin的AUC为0.692（95% CI，0.514-0.870，p=0.023）。然而，在多变量逻辑回归分析中，ACEI/ARB使用和Δ-肾素水平之间没有明显的交互作用（P=0.635）。

此外，我们还测量了血浆中醛固酮的浓度。在CPB后4h，预测AKI的AUC为0.588（95%CI，0.497-0.680）。肾素/醛固酮比率在AKI患者中较高，并随着AKI的严重程度逐渐增加。

图2. 术后肾素水平（左）/Δ-肾素（右）预测AKI的ROC曲线  

此外，我们分析了术前尿DKK3和术后[TIMP-2]*[IGFBP7]对AKI的预测价值。这两个生物标志物在预测AKI方面都未超过肾素。在所有AKI阶段，DKK3的AUC为0.582（95% CI，0.490-0.674），[TIMP-2]*[IGFBP7]为0.572（95% CI，0.485-0.660）。对于中度和重度AKI，DKK3的AUC为0.629（95% CI，0.522-0.737），[TIMP-2]*[IGFBP7]为0.613（95% CI，0.499-0.728）。高Δ-肾素和高TIMP2*IGFBP7水平的患者，在心脏术后发生中度或重度AKI的风险明显高于其他任何一组（补充表）。

补充表  Δ-肾素和TIMP2*IGFBP7的关系

结论

这项研究发现，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）可能因心脏术后ACE活性降低而出现失调。心脏术后发生AKI的患者的血清肾素水平明显升高，是AKI的一个强有力的预测因素。

  述评   炎症反应可能会导致ACE   活性   降低，使血管紧张素I转化为血管紧张素II的能力降低。导致ACE功能紊乱的一个因素可能是CPB本身。在CPB期间，心肺旁路与缺血再灌注可能导致血管紧张素I向血管紧张素II的转化不足；此外CPB可导致肺毛细血管内皮损伤，肺内皮损伤和/或RAAS阻断药对ACE的抑制作用不仅升高了血管紧张素I的浓度，也增加了血管紧张素I的血管舒张代谢产物，如血管紧张素1-7。   

血管紧张素   II   的不足一方面引起低血压和血管麻痹，导致血流动力学不稳定和重要脏器灌注不足，另一方面增加了AKI的发生风险。   

临床上，接受ACEI治疗的患者的肾素水平大幅增加，而这种增加在给予外源性血管紧张素II后   消失。由于血管紧张素II对维持足够的GFR很重要，血管紧张素受体的激活不足将导致肾素升高、更多AKI和血压降低   ，这与本研究所观察到的现象一致。   

Δ-肾素和肾素/醛固酮比率与AKI阶段的分级关联进一步证实了这一结论。   心脏手术相关AKI的病理生理机制十分复杂，缺血、炎症、氧化应激、毒素和溶血都可能引起肾损伤。这项研究可能对高危患者AKI的预防有直接意义。因为肾素水平的检测方便廉价，当发现术后肾素水平升高时给予血管紧张素II作为血管升压药物治疗，在提升血压的同时能降低肾素水平，提供了一种个体化的治疗手段，同时结合了生物学目标和临床目标，是值得研究和探索的一种方法和思路。   

该研究的局限性在于，研究中没有测量各种血管紧张素的经典（血管紧张素I和II）或非经典（即Ang 1-7）水平，也没有测量整个肾素-血管紧张素-醛固酮轴   ，因此不能确定心脏术后肾素水平升高的分子机制；为样本量太小而无法进行亚组分析，无法准确确定ACEI的使用对肾素水平的影响   ；   

肾素水平的升高   也有可能是由RAAS激活或在AKI发展的背景下引起的。   总之，肾素水平的升高与心脏术后   血流动力学不稳定   以及   AKI   的发生相   关。   术后肾素水平升高可用于识别心血管系统不稳定   和AKI的高风险患者，这些患者将从及时干预中获益，血管紧张素Ⅱ可能是   一个可用于个体化治疗的分子靶点。       

翻译：王慧琳   审校：郭克芳  

参考文献：

Küllmar Mira, Saadat-Gilani Khaschayar, Weiss Raphael, et al.  Kinetic Changes of Plasma Renin Concentrations Predict Acute Kidney Injury in Cardiac Surgery Patients.  Am J Respir Crit Care Med. 2021;203(9):1119-1126.  

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