【肾世图卷】结晶性肾病

结晶性肾病是肾脏疾病的一种独特形式，目前并未充分认识

特征为组织学发现肾内结晶沉积，主要涉及肾小管间质

临床上，患者出现泌尿系统异常，如结晶尿，蛋白尿，也可能出现肾小管病、AKI和CKD

尿沉渣检查显微镜下发现各种病理晶体和/或含晶体的管型

活检中肾内晶体的鉴定对于结晶性肾病的诊断具有决定性意义，且需要评估潜在原因

 分类

① 钙相关

② 药物

③ 异常蛋白血症

④ 遗传性疾病

⑤ 代谢性疾病

01

发病机制

 晶体在肾脏的形成

 肾内晶体沉积的发生主要是由于高浓度的离子和分子穿过小管，从而增加了过饱和和晶体形成的可能性

 沉积的晶体是以对称、固定距离聚集并形成有序3维结构的分子或离子

 在过饱和和成核之后，晶体会随着越来越多的离子或分子的加入而聚集和生长

受损细胞膜与具有晶体形成潜力的尿过饱和相分子或离子相结合，为晶体沉积提供了基础

受损细胞上调的细胞表面分子创造了有利于晶体成核和粘附的局部环境，为进一步的晶体生长提供了病灶

晶体沉积对肾脏的损伤

 晶体沉积导致肾小管阻塞以及与晶体相关的直接和间接肾损伤

晶体相关肾损伤的另一个重要步骤是随后发展的炎症过程

图示晶体相关肾小管细胞损伤和坏死性炎症的潜在机制

(a) 在管腔中沉淀的晶体通过激活多种途径促进小管细胞的坏死性凋亡

(b) 晶体被溶酶体吸收，吞噬的晶体损伤溶酶体，导致溶酶体不稳定，释放组织蛋白酶-B(ctp-B)

(c) ctp-B抑制了坏死性凋亡关键调节剂RIPK1的裂解，触发RIPK3-MLKL坏死体复合物的形成，导致肾小管细胞坏死性凋亡

(d) 炎症是由坏死的肾小管细胞释放的DAMP引起

(e) 树突状细胞吞噬存在于间质中的晶体

(f) 启动类似的溶酶体降解过程，释放cat-B和形成ROS，激活NLRP3炎性体，分泌IL-1β

(g) IL-1R依赖性炎症。TNF-R通路激活NF-κB，进一步激活炎症小体

(h) 促炎细胞因子，如TNF，通过激活TNF-R触发肾小管细胞坏死，导致DAMP进一步释放

以上途径促进了晶体诱导的坏死性炎症的自动扩增循环

02

含钙结晶性肾病

 肾脏结晶的钙盐通常是磷酸盐和草酸盐

 磷酸钙和草酸钙晶体可以通过其着色特性来区分

 草酸盐晶体通常呈半透明状

 磷酸钙晶体在苏木素-伊红染色(H&E)的切片中通常呈蓝色或紫色

  von Kossa染色剂与磷酸钙的磷酸盐部分发生反应，与草酸钙无反应

只有草酸钙晶体在偏振光下是双折射的

图示磷酸钙晶体的形态学改变

(A) 间质内颗粒状磷酸钙晶体 (H&E 400X)

(B) 大量的肾小管和间质磷酸钙晶体 (H&E 100X)

(C) 管内磷酸钙晶体因切割而破裂 (H&E 400X)

(D) Masson染色示管内磷酸钙晶体 (400X)

(E) Von Kossa染色示磷酸钙晶体阳性 (200X)

(F) 贝壳样改变的磷酸钙结晶，与高磷酸血症/高磷酸尿症相关 (JMS 400X)

图示草酸钙晶体的形态学改变

(A)半透明至微嗜碱性小管内草酸钙结晶 (H&E 200X)

(B) 在偏振光下观察的强双折射草酸钙晶体 (H&E 100X)

 如在肾小管或间质中见钙化结晶，考虑为非特异性。然而，当肾小管和/或间质钙化数量多且呈弥漫性时，须考虑肾钙质沉着症、磷酸盐肾病和草酸盐肾病的诊断

① 肾钙质沉着症

特征是肾小管和间质大量磷酸钙沉积，伴有不同程度的急性肾小管损伤和慢性肾小管间质瘢痕形成

 临床与高钙血症相关

 与高钙血症相关的最常见疾病是原发性甲状旁腺功能亢进症、恶性肿瘤、乳碱综合征和慢性肉芽肿性疾病，如结节病

 遗传性疾病，如Dent病，可在儿童时期出现肾钙质沉着症，应在儿科人群中进行临床调查

② 磷酸盐肾病

 病理生理学可能与大量磷酸盐摄入及伴随使用口服磷酸钠肠道泻药引起的腹泻和脱水有关

 在高血清磷酸盐水平的情况下，近端肾小管磷酸盐重吸收迅速减少，导致向远端肾单位输送磷酸盐增加。如果存在血容量不足，水和其他盐分会被近端肾单位重吸收，而后者对钙和磷酸盐的渗透性相对较低。钙和磷酸盐在远端肾单位管腔中浓缩至高水平，这是磷酸盐肾病中磷酸钙晶体沉淀的部位

图示口服磷酸钠，结肠镜检查后AKI危险因素的回顾性研究总结

③ 草酸盐肾病

见于多种临床疾病，如肠溶高草酸尿症、毒性暴露、膳食草酸盐摄入过多和先天性代谢缺陷引起

肠溶高草酸尿症

 在正常情况下，钙和草酸盐在结肠腔内形成复合物并随粪便排出体外

 肠溶高草酸尿症是草酸盐肾病最常见的病因，由脂肪和/或胆汁酸吸收不良引起。肠道中高水平的游离草酸盐，容易被结肠上皮吸收并最终在肾脏中沉淀为草酸钙晶体。高水平的游离脂肪酸和胆汁盐的存在增强了结肠粘膜对草酸盐的渗透性，进一步促进了草酸盐的吸收

慢性脂肪泻导致的肠溶高草酸尿症可见于炎症性肠病、胰腺功能不全或肠道手术后的患者

毒性暴露

 发展为急性且在很大程度上不可逆的草酸盐肾病相关的最常见的毒性暴露是摄入乙二醇

 乙二醇主要由醇脱氢酶和醛脱氢酶代谢而产生毒性代谢物，包括乙醇酸(导致急性肾小管损伤)和与草酸(与钙结合形成草酸钙，在肾脏中沉淀)

摄入

 维生素C摄入过多会被代谢为草酸盐，也会导致草酸盐肾病

先天代谢缺陷

 可见于几种遗传性酶缺陷，统称为原发性高草酸尿症

在儿科患者和对高草酸尿症的发展缺乏其他解释的患者中，应考虑这些代谢缺陷

03

药物诱发的结晶性肾病

 临床实践中使用的许多药物与结晶尿和结晶性肾病有关

晶体沉积的发生主要是由于肾脏途径排泄的药物/代谢物和尿液中药物过饱和度增加

肾小管内药物过饱和度增加发生于

① 容量不足 ➡ 尿流率

② 药物剂量过多 ➡ 增加尿液中的药物浓度

③ 尿液pH值也会增强晶体的过饱和度

④ 潜在的急性或慢性肾脏疾病可能会进一步增加与药物相关的结晶性肾病的风险

图示与肾毒性风险增加相关的药物因素

图示与肾毒性风险增加相关的患者因素

图示与肾毒性风险增加相关的肾脏因素

 诊断与药物相关的结晶性肾病取决于对”罪犯”药物的熟悉程度以及对临床表现和实验室检查结果的认识，尤其是尿液显微镜检查

治疗：一般原则包括停药或减少剂量、静脉输液以恢复正常血容量和提高肾小管流速，以及在适当调整尿液pH值

磺胺类药物

 磺胺类药物及其代谢物在尿中的溶解度低，尤其是在酸性尿中，会促进远端管腔内的晶体沉淀

当AKI发生时，可能是由于急性间质性肾炎(AIN)、输尿管结石引起的尿路梗阻或管内晶体沉积

 尿沉渣检查可能会发现晶体，表现为游离晶体或管型内的晶体。晶体呈沙漏状，带有突出的放射状条纹，也被描述为“小麦条状或冲击状”

甲氨蝶呤

 高剂量甲氨蝶呤的发生率为2%至12%

 甲氨蝶呤通过多种机制诱导肾损伤，包括直接细胞毒性；远端管腔内的晶体沉淀可能是最常见的

 由于甲氨蝶呤及其代谢物的溶解度差，晶体往往会在管腔内沉淀，特别是当容量不足、尿液药物浓度高和尿液pH值低而导致尿流率降低时存在

 尿沉渣可显示游离甲氨蝶呤晶体和含晶体的管型以及红细胞、白细胞和颗粒管型

 肾活检示甲氨蝶呤晶体呈环状结构，由细小的针状晶体组成，在H&E染色中呈黄色、金色或棕色。环状结构在PAS染色上则边缘染色较弱。在JMS染色上观察到晶体的银染阳性的黑色染色，在偏振光下呈强双折射

图示甲氨蝶呤晶体的形态学改变

(左) 银染阳性的黑色甲氨蝶呤晶体，组成环状管内结构 (JMS 400X)

(右) 小管内甲氨蝶呤晶体在偏振光下呈强双折射 (H&E 200X) 

 治疗

增加高尿流率和尿碱化至pH>7

 甲氨喋呤给药后予甲酰四氢叶酸治疗提供补救代谢疗法

 高通量血液透析可将甲氨蝶呤水平降低约70%，但随后可能出现并发症，如透析后反弹和透析相关导管风险(出血、感染)

 甲氨蝶呤暴露48至60小时内的葡糖苷酶治疗可将药物代谢为无毒代谢物

蛋白酶抑制剂 (茚地那韦、阿扎那韦和达芦那韦)

 大约12%的药物以原形从尿液中排出，导致肾小管内沉淀主要是由于在pH>3.5时不溶解

 蛋白酶抑制剂诱导的结晶性肾病易发生在容量不足、药物剂量过大、体重低、潜在肝病和碱性尿液的情况下

 目前也有研究认为可能与基因多态性相关，阿扎那韦相关结石患者尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶-1 A1基因变异的可能性是对照组的5倍。然而基因多态性是否也会增加结晶性肾病的风险尚不清楚

图示蛋白酶抑制剂晶体的形态学改变

(左)簇状分布的针状茚地那韦晶体，周围有炎症 (H&E 200X)

(右)JMS染色下的阿扎那韦晶体，周围围绕巨细胞反应 (400X)

氨苯喋啶

 孤立的结晶尿相对常见

大约50%的患者会出现异常尿沉渣，尿沉渣呈棕色圆形三聚氰胺晶体和结晶管型，呈双折射状，呈马耳他十字形

图示氨苯喋啶晶体的形态学改变

(左)小管内金黄色的氨苯蝶啶晶体

(右)氨苯喋啶晶体在偏振光下呈强双折射

04

异常蛋白血症相关的结晶性肾病

 各种血液系统恶性肿瘤分泌单克隆免疫球蛋白和轻链，产生这些副蛋白的克隆性浆细胞或B细胞疾病统称为异常蛋白血症，包括多发性骨髓瘤、淋巴组织增生性疾病和具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病。这些分泌的副蛋白可能形成晶体并引起晶体相关的肾损伤，可能涉及肾单位的各个部分，包括肾小球前毛细血管、肾小球和肾小管系统(从近端小管到皮质集合管)

① 轻链结晶性近端肾小管病(LCPT)

骨髓瘤，郁积型骨髓瘤，肾意义单克隆丙种球蛋白，淋巴组织增生和癌症与LCPT相关联

  LCPT中的晶体主要由源自Vκ1变异性亚群的单克隆kappa-LC组成

 由于近端肾小管损伤，临床存在完全或不完全范可尼综合征

 肾穿刺示在肿胀的近端肾小管细胞内观察到胞浆内针状/几何晶体，在H&E和JMS染色呈嗜酸性(左)，在MASSON染色上呈红色，在PAS上呈淡色(右)

尽管晶体负荷高，但轻链的标准免疫荧光染色的结果通常是阴性的，因为抗体结合位点被晶体结构屏蔽。用蛋白酶(如链霉蛋白酶)进行抗原修复后，对福尔马林固定、石蜡包埋的切片进行免疫荧光来增强 轻链鉴定，这有助于暴露晶体中的一些隔离的抗体结合位点

电子显微镜通过显示近端肾小管细胞内的胞质内致密几何和/或针状晶体，为诊断提供了依据，特别是免疫荧光阴性的患者

② 轻链结晶性管型肾病

 经典轻链管型肾病是多发性骨髓瘤患者中描述的最常见的肾脏病变之一

晶体在H&E上染色嗜酸性(左)，在MASSON染色呈红色(右)。PAS染色结果多变，JMS染色一般为阴性，晶体呈双折射偏振。单核细胞/巨细胞反应和肾小管间质炎症通常伴随着晶体。电子显微镜的结果显示具有几何形状和锋利边缘的致密晶体

③ 晶体球蛋白诱发的肾病

在全身血管和肾脏脉管系统内形成微晶体会导致血管损伤，并伴有血栓形成/闭塞和终末器官损伤

临床表现为血清肌酐和蛋白尿升高以及各种全身表现，如关节痛和皮疹

尿液分析结果显示血尿和蛋白尿 肾脏组织学发现显示脉管系统和肾小球内的晶体沉积，晶体在H&E上染色嗜酸性(左)，MASSON染色为红色(中)，JMS为粉红色(右)，PAS为淡色

在免疫荧光上观察到IgG kappa或λ限制性染色

电子显微镜上的晶体密集，平行线性阵列亚结构

④ 结晶储存组织细胞增生性肾病

 与LCPT重叠的全身性疾病

 储存晶体的组织细胞主要存在于肾小管间质中，较少见于肾小球系膜和毛细血管袢中

 临床表现包括AKI、蛋白尿和Fanconi综合征

组织学上，大量组织细胞的慢性肾小管间质性肾炎。在光学和电子显微镜下呈几何形状和针状的晶体，与LCPT发现的晶体相似，只是晶体位于组织细胞内而不是小管细胞内。单克隆kappa-LC的免疫荧光染色呈阳性

05

与遗传相关的结晶性肾病

 许多具有临床意义的结晶性肾病是由许多遗传性疾病引起的。无序的酶代谢或有缺陷的分子运输导致肾脏内的晶体形成和沉淀

① 胱氨酸病导致的结晶性肾病

 肾脏疾病与胱氨酸病一起发生，这是一种罕见的遗传性疾病

 其特征是胱氨酸跨溶酶体膜转运缺陷，导致全身胱氨酸积累和结晶

 CTNS基因(编码胱氨酸蛋白)的突变是异常胱氨酸转运的主要原因

 胱氨酸晶体主要积聚在足细胞、系膜细胞和间质巨噬细胞中，也可能沉积在肾小管细胞和肾小管腔内

 在冷冻标本的细胞内可观察到针状或几何形状的晶体，常规组织处理过程中会溶解掉

 当晶体存在时，在偏振光上有很强的双折射

 口服胱胺治疗以提高清除率

图示扫描电镜下胱氨酸晶体

② 2,8-二羟基腺嘌呤的结晶性肾病

◾ 2,8-二羟基腺嘌呤尿症或腺嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传病，由于腺嘌呤磷酸核糖转移酶功能丧失而发生

◾ 尿沉渣检查显示圆形2,8-二羟基腺嘌呤晶体呈红棕色，中央有针状体

◾ 在肾活检中，肾小管内晶体具有不规则和扇形形状，在H&E和PAS上染色微弱的棕绿色(左)，在MASSON染色上呈浅蓝色，在JMS染色呈银色阳性

◾ 晶体在偏振光下具有强烈的双折射性(右)

③ 原发性高草酸尿症导致的结晶性肾病

原发性高草酸尿症是常染色体隐性遗传疾病，由于乙醛酸代谢酶的缺陷导致草酸钙相关肾脏疾病

肝脏过度产生乙醛酸会导致草酸合成增加、血浆草酸水平升高和高草酸尿症

④ Dent病和Lowe综合征引起的肾钙质沉着症

 Dent疾病1型和2型都是X连锁隐性疾病，分别由CLCN5和OCRL1基因突变引起。这两种Dent病都表现为近端肾小管病或全范可尼综合征和高钙尿症，通常并发肾钙质沉着症和肾结石

Lowe综合征与Dent病2型非常相似，也是一种由OCRL1基因突变引起的X连锁隐性疾病。肾脏表现相似，包括近端肾小管病、肾钙质沉着症和肾结石，但也可能包括远端肾小管酸中毒

06

与代谢相关的结晶性肾病

肾脏中的尿酸结晶沉积最为常见，可表现为急性尿酸性肾病、慢性尿酸性肾病或尿酸性肾结石

 急性尿酸性肾病通常表现为少尿性或无尿性急性肾功能衰竭

 最常见于肿瘤溶解综合征导致的大量组织破坏的情况

组织学上存在弥漫性急性肾小管损伤，伴有主要位于集合小管中的尿酸结晶

在福尔马林固定的组织中，尿酸晶体在加工过程中大量溶解，留下空洞。如果检查冷冻切片或酒精固定的标本，尿酸盐晶体会被苏木精染成蓝色，并且在偏振光下呈双折射

晶体通常为针状或矩形，偶尔会引起间质炎症反应

 急性尿酸性肾病在很大程度上可以通过积极补水、尿液碱化以及使用重组尿酸氧化酶(将尿酸转化为水溶性尿囊素)或别嘌呤醇(抑制黄嘌呤氧化酶，从而减少尿酸生成)进行治疗

 慢性尿酸盐肾病可见于原发性和继发性痛风

 临床上，很难将尿酸盐肾病引起的慢性肾脏病与其他慢性疾病(如高血压)引起的慢性肾脏病区分开来

 为了充分评估痛风性肾病的存在与否，活检必须包括肾髓质，即尿酸盐晶体占优势的部位

 髓质间质常有疤痕，集合小管通常含有细长或矩形的尿酸盐晶体

 结晶沉积物可能会在髓质间质中形成，可引起炎症反应，通常具有肉芽肿特征

 晶体易保存在酒精固定的标本中，在偏振光下呈嗜碱性和双折射。福尔马林固定会溶解大部分晶体，留下空洞

 结晶性肾病是一种独特的肾脏疾病

 肾脏损伤由晶体的直接和间接损伤造成

 临床医生和病理学家应了解结晶性肾病的病因，包括药物治疗、异常蛋白血症和遗传性疾病

 诊断取决于尿沉渣检查结果和肾内晶体的肾活检结果

 由于许多晶体具有重叠的组织学特征，并且多种临床实体可产生单晶体肾病，因此在解释晶体肾病时，仔细的临床病理相关性是必不可少的

Ref

1 Kidney Int Rep. 2021 Sep 17;6(12):2942-2957

2 Arch Pathol Lab Med. 2012 Jul;136(7):713-20

3 Kidney Int. 2009 Nov;76(10):1027-34

4 Clin J Am Soc Nephrol. 2018 Dec 7;13(12):1897-1908

5 Semin Diagn Pathol. 2020 May;37(3):135-142

6 J Am Soc Nephrol. 2015 Mar;26(3):525-9

7 AJKD. 2014 Jan;63(1):148-152

8 https://twitter.com/KIReports/status/1467864542742990848

by 肾世风云 · 钟钟