乳腺癌术后疼痛的临床研究进展

刘馨1,2 冷玉芳2,3 张梦婕3

1兰州大学第一医院生殖医学中心 730000；2兰州大学第一临床医学院 730000；3兰州大学第一医院麻醉科 730000

国际麻醉学与复苏杂志,2021,42(11):1217-1220

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20200705⁃00421

 基金项目 

甘肃省自然科学基金（21JR1RA067，17JR5RA025）；

甘肃省高等学校创新基金（2021B‑012）；

兰州大学第一医院院内基金（ldyyyn2019‑59）

REVIEW ARTICLES

【综述】

在我国，乳腺癌占恶性肿瘤的7%~10%，且发病率逐年上升，严重威胁女性的生命安全 。乳腺癌术后疼痛已成为严重困扰乳腺癌患者术后康复的问题之一。如何有效避免或缓解乳腺癌患者术后疼痛，近年来开展了多种研究，从术前对患者的心理干预，到手术术式的改良，再到术后多模式镇痛，均有一定疗效。本文就以上问题进行综述。 

1 乳腺癌术后疼痛的流行病学

截至2018年，乳腺癌已占全球860万女性癌症新发病例的24.2%，高居榜首 ；在美国，每年约有25万人患乳腺癌 。一项对巴西154例女性患者（平均年龄58岁）乳腺癌术后6个月的随访表明，乳腺癌术后疼痛综合征（post‑mastectomy pain syndrome, PMPS）的发生率为52.9%，其中52.6%的患者表现为肋间神经痛，1.3%的神经瘤患者存在隐匿性乳房疼痛，27.2%的患者出现肩部和（或）胸肩胛区疼痛。年轻女性患者（<40岁）和接受腋窝淋巴结切除术（淋巴结切除超过15个）的女性患者在乳腺癌术后有出现PMPS的风险 。在我国，一项针对156例乳腺癌患者术后调查的结果显示，PMPS的发生率为21.15%，且最常见的疼痛部位为患侧腋窝，疼痛性质以麻木为主，且每日均有发作性疼痛 。此外，一项对800例乳腺癌术后患者5年随访发现，PMPS发生率为32.0％ 。由此可见，随着乳腺癌发病增加，手术量增加，发生术后疼痛的患者越来越多，这种疼痛严重影响乳腺癌患者术后生活质量，已成为临床亟待解决的难题。

2 乳腺癌术后疼痛相关因素     

乳腺癌术后慢性疼痛是一个重要的生存问题，影响50%以上的乳腺癌术后患者 。部分患者表示这种疼痛是一种很不舒适的感觉，影响日常生活，导致生活质量下降，其中神经损伤、持续炎性反应及疼痛感知的个体差异起着重要作用 。乳腺癌术后慢性疼痛通常被描述为灼热感或压痛，常伴有抽搐、休克样疼痛发作。乳腺切除术、化疗和放疗是导致神经病理性疼痛发生、发展的重要因素 。目前发现影响乳腺癌术后疼痛的因素众多。

2.1　手术因素

手术治疗是目前乳腺癌治疗的首选措施，但手术治疗是一种有创操作，会对身体局部产生伤害性刺激，产生术后急性疼痛，常见的镇痛措施可减轻术后急性疼痛，但由于个体差异的存在，并不能完全消除疼痛。一旦急性疼痛得不到有效控制，就会产生外周伤害性刺激，并且持续刺激外周伤害性感受器，形成外周敏化。与此同时，外周伤害性刺激又会通过神经传导，促使伤害性神经递质或调质释放，作用于脊髓背角神经元，并使其呈活性依赖性增高，进而产生中枢敏化 。有研究认为外周敏化和中枢敏化均与神经可塑性变化有关，并且也有研究发现初级伤害性感受器传入神经元受到急性炎症和环境的刺激后，经过神经可塑性变化，促使炎性因子持续敏感，最终导致慢性疼痛产生 。此外，目前认为乳腺癌术后慢性疼痛的病理基础是手术所致的神经损伤，手术刺激产生的炎性反应如果没有得到及时控制，急性疼痛则会转化为慢性疼痛 。综上所述，术后慢性疼痛的产生与急性疼痛未得到有效控制有关。研究发现，腋窝淋巴结清扫患者更容易发生术后疼痛，术后出血或积血的患者由于局部的压力也容易发生术后疼痛 。乳腺癌相关性淋巴结水肿是乳腺癌术后常见并发症，一项前瞻性研究表明，术后3年内淋巴结水肿的发生率为35%，术后5年则升高至42% 。造成淋巴结水肿的原因主要与腋窝淋巴结清扫、放疗、术后血肿等造成淋巴管的断裂和变形有关，严重的淋巴结水肿不仅造成皮肤改变和局部肿胀，还会引起疼痛及感觉异常 。

2.2　患者因素

研究人员在人类的遗传基因中发现了与疼痛有关系的基因，例如编码儿茶酚‑O‑甲基转移酶（神经系统中使多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素失活的酶）与慢性疼痛有关；CACNA1、H11A2、MTHFR、SCN1A和女性激素基因ESR1、ESR2和FSHR的多态性与偏头痛有关 。遗传基因的表达决定个体差异对疼痛的敏感性不同，患者自身的精神心理状态同样影响个体对疼痛的感知。有研究认为，患者术前及术后的心理问题可能会促进这种疼痛的产生（如焦虑和抑郁、睡眠和疲乏状态） 。一项对乳腺癌术后6个月的调查性研究发现，术前表现为紧张、焦虑、抑郁的人群更容易发生PMPS 。综上所述，PMPS的发生与患者自身有很大关联，所以术前全面了解患者的心理状态，进行积极的疏导尤为重要。 

3 乳腺癌围手术期的镇痛因素

目前多模式镇痛成为减轻患者手术后疼痛的主要方式，多模式镇痛就是联合应用不同作用机制的镇痛药物或不同的镇痛措施，通过多种机制产生镇痛作用，以获得更好的镇痛效果，并使副作用降到最低 。在乳腺癌手术后，由于其创伤大，涉及神经较多，目前的镇痛方式多种多样，以下对与手术时间相关的各个节点的镇痛方式进行总结。

3.1　术前干预

术前准备通常是对于患者基础身体状况进行准备，使得患者可以充分耐受手术带来的打击。超前镇痛是在伤害性刺激出现前或较早期预先采取消除伤害性刺激的治疗措施，减轻机体的神经‑内分泌反应，避免疼痛的发生 。一项前瞻性随机双盲对照试验表明，术前超声引导下的多水平椎旁阻滞可改善术后急性疼痛，减少术后3个月和6个月慢性疼痛的发生 。一项双盲试验发现，术中注射镁可显著改善术后睡眠质量，且无任何副作用 。有研究者发现术前口服镁同样具有镇痛作用，他们在乳腺癌手术前2周开始给予患者镁（100 mg/d），术后6周通过问卷调查评估患者的疼痛强度、生活质量、认知及情绪功能，发现其减轻疼痛的机制可能与镁通过N‑甲基‑D‑天冬氨酸受体调节边缘系统有关；该研究发现乳腺癌手术前后给予镁预防神经病理性疼痛的效果良好，可作为预防乳腺癌术后疼痛、维持生活质量和认知功能的有效手段 。

3.2　术中管理

手术中除了麻醉期间常规持续泵注阿片类药物外，静脉泵中复合氟比洛芬酯也可减轻乳腺癌术后患者的疼痛，并可减少静脉泵中阿片类药物用量 。在一项乳腺癌术后的观察性研究中发现，术中使用右美托咪定可显著减轻乳腺癌术后患者的急性疼痛，其机制与右美托咪定的外周及中枢的镇痛效应有关 。

3.3　术后镇痛

目前临床上常见的术后镇痛方式有静脉泵、局部切口浸润麻醉+静脉泵及超声引导下神经阻滞联合静脉泵。一项研究表明，神经阻滞联合静脉泵镇痛方式对于单侧乳腺癌患者的术后镇痛效果最为明显，且能显著减少阿片类药物用量 。也有研究发现，采用超声引导下胸神经阻滞镇痛效果优于椎旁神经阻滞 。此外，一项双盲、前瞻性和随机研究中对于170例乳腺癌术后患者进行超声引导下竖脊肌平面阻滞，比较两种浓度（0.250%和0.375%）布比卡因对乳腺癌根治术患者术后曲马多用量、疼痛评分和术中芬太尼用量的影响，结果发现，0.375%布比卡因用于超声引导下竖脊肌平面阻滞术后镇痛的效果更佳 。在单纯的药物治疗中，普瑞巴林（一种治疗带状疱疹后疼痛的药物）被认为可以改善乳腺癌患者手术后的慢性疼痛，且在一定程度上可改善患者术后情绪，研究人员在一项长达3年的前瞻性研究观察中得到了这一结论 ；之后也有研究发现普瑞巴林联合依托考昔对乳腺癌术后疼痛具有较好的疗效 。

4 展望

导致乳腺癌PMPS的因素纷繁复杂，有遗传基因作为个体感受差异的因素，有患者自身精神心理状态的因素，也有手术术式影响的因素等。目前在物理及药物手段中我们已发现多种镇痛模式，但仍然会有持续性疼痛的患者出现，患者的精神、心理状态在术前和术后都很重要，紧张、焦虑、抑郁、失眠等均对PMPS的发生有影响，所以对患者围手术期的心理咨询、宣教及疏导有重大意义，而我国在这方面还处于初步研究状态，未来应该在物理及药物治疗的基础上增加对患者围手术期心理状态的关注，使术后镇痛模式更加个体化、精准化和人性化，尽早实现无痛舒适化医疗。此外，有研究表明，脂肪移植技术可用于术后镇痛中，如使用哌替啶浸润的自体游离脂肪组织移植可缓解腰椎间盘手术的术后疼痛 。有研究发现，间充质干细胞移植也有镇痛的效果，如脐带来源的间充质干细胞移植可缓解小鼠脊髓损伤后的神经病理性疼痛 ，考虑其机制与抑制神经炎性反应有关，但目前尚未应用于乳腺癌术后疼痛治疗，在未来的疼痛治疗中具有很大的研究前景。