羟考酮在围手术期镇痛中的应用：术后持续镇痛

2021

12/27

古麻今醉

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阿片类药物可通过多种途径给药，包括口服、肌注、静脉、吸入、椎管内和皮下注射。

阿片类药物具有中枢和外周的调节伤害感受作用，是术后疼痛最常用的治疗方式之一。阿片类药物可通过多种途径给药，包括口服、肌注、静脉、吸入、椎管内和皮下注射。围手术期常用的阿片类药物，作用于三种主要受体（δ、κ和μ阿片受体），产生激动、拮抗或部分激动效应，促进中枢和外周神经系统的神经元超极化，抑制疼痛信号的传递。当前，国内围手术期阿片类药物的使用，大多集中于静脉或椎管内使用，如患者自控镇痛。

阿片类药物目前仍是患者术后镇痛的基石。完善术后镇痛的管理，对患者恢复及结局意义重大。近年来，麻醉学领域有多项研究探讨了羟考酮在患者术后持续镇痛中的作用和价值。本文结合近年来国内外探讨羟考酮用于围手术期镇痛，尤其是术后持续镇痛中的应用，对该领域的相关研究予以全面回顾，以期为指导临床合理用药，保障术后患者康复及舒适化医疗提供参考依据。

一、羟考酮在术后持续镇痛中的应用

2017年5月，来自波兰Poznan大学医学院的研究者在J Pain Res刊发研究，探讨了全髋关节置换术后持续静脉滴注羟考酮的镇痛效果、不良反应及安全性。全髋关节置换术(THA)可引起广泛的组织损伤和严重疼痛。该研究纳入14例患者，年龄59-82岁，ASA I或III级，患者在全身经脉麻醉或椎管内麻醉下接受全髋关节置换术。术后每12 h给予羟考酮(持续静脉输注)1 mg/h(5例)或2 mg/h(9例)及酮洛芬100 mg。结果表明，每12小时给药羟考酮(持续静脉输注)2mg/h和酮洛芬(100mg)的9例患者，在THA术后首个24小时内均获得满意的镇痛，无需抢救性镇痛。而1mg/h羟考酮的患者中3例有效。针对不良反应的观察表明，羟考酮不会引起嗜睡、呕吐、瘙痒、呼吸抑制或血压变化，但2例患者出现心动过缓，1例患者出现恶心。该研究虽仅是针对羟考酮不同剂量的对照，但临床意义显著。首先，该研究表明在骨关节大手术后首个24小时内，静脉持续输注羟考酮是安全且有效的。此外，该研究中患者术后首个24小时内所使用的羟考酮总剂量可控。为了进一步减少阿片类药物的总用量，研究者将其与NSAIDs药物配伍获得了满意的镇痛效果。

2018年，来自首都医科大学附属北京佑安医院的研究者在Front Pharmacol刊发论著。在这项前瞻性随机双盲临床研究中，52例择期开腹肝切除术患者分为右美托咪定组(插管前10 min内初始负荷剂量0.5µg/kg，随后调整至维持剂量0.3µg/kg/h，直到切口缝合)和对照组(Con)(0.9%氯化钠)。患者术后48hPCIA的配方如下。Dex组为60mg羟考酮和360µg 右美托咪定稀释至120ml，负荷剂量2ml，锁时5分钟，1 h上限为20ml。Con组为单用60mg羟考酮，其他设定相同。该研究的主要结果是术后羟考酮的消耗。次要结果包括麻醉药物和血管活性药物的需求量、血流动力学、不良反应发生率、满意度、首次排气时间、疼痛强度和Ramsay镇静评分。结果表明，右美托咪定组术后4~48 h羟考酮消耗量显著降低(P<0.05)。Dex组患者心率从T1(插管前)至T6(到达麻醉监护室20 min)有统计学差异，平均动脉压从T1至T3(手术切口时;P<0.05)有统计学差异。右美托咪定组患者丙泊酚、瑞芬太尼用量显著降低(P<0.05)。术后1、4、8小时静息时和24、48小时咳嗽时的VAS评分较低，首次排气时间较短。右美托咪定组比Con组更短，对疼痛控制的满意度更高，恶心和呕吐的发生率更低（均P<0.05）（图1）。该研究发现，围手术期使用右美托咪定可以节约开腹肝切除术后羟考酮镇痛用量。该研究提示，采用羟考酮与右美托咪定配伍的多模式镇痛方案，将既节俭阿片类药物的围手术期使用，又可达到满意的镇痛效果。

图1 两组患者术后静息或咳嗽时疼痛的视觉模拟量表 (VAS) 评分比较

2020年5月，来自陕西省肿瘤医院麻醉科的研究者在Pain Res杂志报道了羟考酮与舒芬太尼在妇科肿瘤手术后患者自控静脉镇痛中的比较。该研究为前瞻性、随机、双盲研究，纳入择期妇科肿瘤手术患者，随机分为4组:S组(舒芬太尼过渡镇痛+舒芬太尼PCIA)、OS组(羟考酮过渡镇痛+舒芬太尼PCIA)、SO组(舒芬太尼过渡镇痛+羟考酮PCIA)和O组(羟考酮过渡镇痛+羟考酮PCIA)。主要结果指标为患者在静息和咳嗽时的疼痛评分(NRS)、PCIA中阿片类药物的累积消耗量和患者的满意度。结果表明，OS组和O组患者术后意识恢复和拔管时间较短。SO组和O组PCIA(吗啡当量)累计阿片类药物消耗量显著低于S组和OS组。术后3、24、48小时，O组患者静息和咳嗽时NRS较低，但患者满意度较高。SO组和O组患者肠道恢复、首次进食和首次运动时间较短。结果提示，羟考酮和舒芬太尼均可在术后过渡镇痛和PCIA治疗中充分缓解疼痛。妇科肿瘤手术全身麻醉后，PCIA中无背景输注羟考酮镇痛消耗量较背景输注舒芬太尼镇痛消耗量少，恢复快。该研究有几项结果值得讨论。首先，羟考酮PCIA患者的阿片类药物累积消耗量明显低于舒芬太尼PCIA 患者，这可能提示羟考酮在内脏痛方面比其他阿片类药物更有效。羟考酮与μ和κ阿片受体结合，从而不仅减轻躯体疼痛，还减轻内脏疼痛，因此对腹部手术后的急性术后疼痛具有很好的治疗效果。其次，与舒芬太尼PCIA相比，羟考酮PCIA组患者的功能状态评分更低，患者满意度更高，进一步证实羟考酮在减轻内脏痛方面的作用。其次，与需要背景输注的舒芬太尼不同，羟考酮PCIA由于其更长的半衰期清除率而无需背景输注，这显著减少了术后镇痛治疗期间的镇痛剂量，为术后恢复带来进一步的好处。该研究结果也提示，羟考酮PCIA患者的肠道恢复、首次进食和首次运动的时间较短。综上所述，考虑到κ-阿片受体在减轻内脏疼痛中的关键作用，羟考酮在改善腹部外科手术的镇痛质量中意义较大，值得临床进一步探索。

2021年3月，来自浙江杭州市中医院麻醉科的研究者在Clin Pharmacol Drug Dev杂志报道了羟考酮联合氟比洛芬酯对结直肠癌根治术患者术后镇痛及免疫功能的影响。该研究纳入133例患者，随机分为羟考酮联合氟比洛芬酯(OF)组和舒芬太尼联合氟比洛芬酯(SF)组。OF组采用盐酸羟考酮0.1 mg/kg联合氟比洛芬酯3mg /kg进行术后镇痛，SF组采用舒芬太尼0.1μg/kg联合氟比洛芬酯3mg /kg进行术后镇痛。主要结果为视觉模拟评分(VAS)。次要指标包括外周血CD4+、CD8+、NK T细胞数量、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平、白细胞介素(IL)6水平、镇痛药用量、不良反应发生率等。结果表明，尽管两组患者的静息VAS评分相似，但术后8、12、24小时OF组咳嗽VAS评分均低于SF组。与SF组相比，OF组术后12、24、48、72小时CD4+T细胞计数及CD4+/CD8+比值均高于SF组，但术后48、72小时CD8+及NK T细胞计数均高于SF组。此外，术后12、24、48、72小时，OF组血清TNF-α、IL-6水平均低于SF组。此外，术后恶心、呕吐、瘙痒发生率较低，首次排气和排便时间较早。该研究提示，羟考酮联合氟比洛芬酯进行患者自控静脉镇痛，可有效降低疼痛强度，特别是内脏疼痛，有助于扭转结直肠癌根治性切除术中免疫抑制状态。

总之，国内外目前有大量关于羟考酮静脉输注用于患者术后镇痛的研究。2019年，来自南非、法国等研究者在Pain Ther发表一项系统评价，总结了截至2008至2017年间11项研究，其中6项比较了羟考酮与芬太尼，2项比较了羟考酮与吗啡，还有3项比较了羟考酮与舒芬太尼。结果表明，使用羟考酮镇痛的消耗量低于芬太尼或舒芬太尼。羟考酮的镇痛效果优于芬太尼和舒芬太尼，与吗啡的镇痛效果相当。在安全性方面，羟考酮的副作用发生率与吗啡和舒芬太尼相当。在评估病人满意度时，羟考酮的满意度高于舒芬太尼。研究结果表明，静脉注射羟考酮比芬太尼和舒芬太尼具有更好的镇痛效果，并且与吗啡的效果相当，而镇静等不良事件较少。该研究也提示，在该领域的未来研究中应更好地调整研究方法，针对特定的手术类型展开相关研究。

二、阿片类药物在术后镇痛中应用的一些思考

2021年12月8日，JAMA Surg在线刊发来自澳大利亚和英国学者的一篇综述，就当前阿片类药物在术后疼痛管理中一些争议与问题进行了探讨。该综述的一个观点认为，“对术后患者功能的评估可能比单纯基于数字疼痛评分，能更好地指导术后镇痛。速释阿片类药物可以更容易地进行滴定以匹配患者的镇痛要求。目前没有很好的证据表明，无阿片麻醉和镇痛会影响阿片类药物的处方行为或术后持续使用阿片类药物的风险”。换言之，在患者从手术到完全康复的过程中，阿片类药物仍然是其中的一个关键部分。过去几十年的经验表明，不受限制地使用阿片类药物会给患者和社会带来风险，因此需要谨慎对待，以减轻这些危险。但是，良好的阿片类药物管理将有助于继续安全使用阿片类药物，并将其作为疼痛管理策略的一部分，并最终使患者受益（图2）。

图2 围手术期阿片类药物更安全应用的策略

围手术期阿片类药物的更安全应用，需要医师更全面地评估患者的镇痛需求，不能仅基于疼痛数字评分进行评估，更应关注患者的功能状态。当前，定期评估疼痛对指导最佳的术后疼痛管理至关重要，下述四个目标尤其值得关注：疼痛的缓解、功能的恢复、手术应激反应的减弱以及最终从手术中恢复。采用多模式镇痛，避免长效阿片类药物的使用，对患者术后恢复具有重要的临床意义。

参考文献

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