Nature系列综述：未来五年艾滋病治疗的研究重点

2021-12-27 16:03

艾滋病毒治疗加速非洲伙伴关系的建立将有望促进更广泛的参与，并促进快速发展在中低收入环境中实施任何成功措施。

来源 | 医药速览

艾滋病（AIDS），全称是获得性免疫缺陷综合征，这是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的、危害性极大的传染病。HIV病毒可以攻击并严重破坏人体免疫系统，因此艾滋病患者常常因免疫能力不足而发生二次感染或罹患肿瘤，这也使得艾滋病患者的死亡率极高。

据联合国艾滋病规划署数据，全球范围内HIV携带者和艾滋病患者人数从2013年末的3430万人增至2018年末的3800万人，且数量仍在快速增长。

虽然，抗逆转录病毒疗法（ART）的不断进步使得艾滋病患者的寿命和预后大大延长，但也会带来严重的副作用，以及出现耐药性。更重要的是，HIV作为一种逆转录病毒，它可以将其基因组整合到宿主细胞的染色体上，这意味着当前的抗逆转录病毒疗法只能抑制病毒，无法彻底清除体内的HIV病毒，也就无法彻底治愈艾滋病。

近期，哈佛医学院徐宇等人发现两例未经治疗却自愈的艾滋病感染者，虽然这两人均为“精英控制者”，但这也让我们看到了彻底治愈艾滋病的新希望。

2021年12月1日，Nature Medicine 期刊发表了一篇题为：Research priorities for an HIV cure: International AIDS Society Global Scientific Strategy 2021 的综述文章，对HIV治疗的进展进行了评估，并概述未来5年与HIV治疗相关的研究重点。

未来五年的HIV关键研究目标：

1、了解HIV病毒库

2、HIV储存库测量

3、病毒控制的机制

4、靶向原病毒

5、针对免疫系统

6、细胞和基因治疗

7、小儿缓解和治愈

8、治疗的社会、行为和伦理方面

1、了解HIV病毒库

完整HIV库的特征：

在几乎所有接受抗逆转录病毒治疗的HIV患者的血液和淋巴组织中，CD4+T细胞中都能检测到HIV DNA。在体外，HIV优先整合到转录活性基因中。然而，在接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒携带者中，许多整合到宿主基因组中的病毒即原病毒，包括完整的原病毒，已在沉默的基因组区域被鉴定，这限制或阻止了它们的重新激活。

我们最初将HIV病毒库视为静态病毒档案的概念已经被一种更为动态的观点所取代，在这种观点中，随着抗逆转录病毒治疗的时间推移，某些宿主内的艾滋病毒变异逐渐消失，而其他变异则通过各种机制持续存在，包括受感染细胞的克隆扩张。

抗逆转录病毒疗法（ART）治疗后，多种因素可促进病毒复制，包括解剖和显微解剖位置、感染细胞类型、细胞表型、原病毒性质、感染细胞的抗原特异性、特定整合位点的转录活性潜力，抗逆转录病毒药物在组织内的分布。

在最近的研究中我们发现，病毒库优先富集在表达PD-1和其他免疫检查点标记物、激活标记物（如HLA-DR）和趋化因子受体（如CCR6和CXCR3）的细胞中，但没有针对该库的表型标记物。这就需要储层的特定生物标志物，尤其是评估治疗干预的影响。又由于每个部位的持续存在机制可能不同，因此可能需要采用不同的方法来消除每个储层。

越来越多的证据表明，一些有缺陷的原病毒可以产生转录物和蛋白质，包括新的病毒RNA和嵌合病毒蛋白质，从而引发免疫反应，并有可能导致慢性炎症。如果这些有缺陷的原病毒产生的RNA和蛋白质被证明具有临床相关性，那么就可以考虑将其去除从而保证患者的长期健康。

HIV持续存在的一个主要机制是，在ART之前被感染细胞的增殖，导致大量受感染细胞的克隆群，这些细胞是由于HIV整合位点对抗原的反应或体内平衡驱动因子而产生的。这些可能是生理性扩展的特征可能导致旨在中断受感染细胞增殖的疗法的发展。重要的是要确定这些扩增克隆转录活性的程度，确定它们是否是术后病毒反弹的重要因素，以及它们是否具有某种先天生存优势，阻止宿主有效清除细胞。

此外，生物性别可以影响艾滋病毒的发病机制、对艾滋病毒感染的免疫反应以及对抗病毒治疗的反应。此外，在一些但不是所有的研究中，女性的基因库被证明不如男性的转录活性和诱导性。因此，性别是一个关键变量，在开发针对储层的新疗法时应予以考虑。

2、病毒控制的机制

艾滋病感染者的自然控制：

在没有任何治疗的情况下自然控制HIV病毒并能保持每毫升病毒载量拷贝数小于50的个体被称为“精英控制者”。但现在的研究越来越聚焦在能严格控制的“特殊”控制者中，因为其中某部分人被认为是真正的治愈者。

在ART中断后成为“特殊”控制者的一类则称为治疗后控制者。在特殊的控制者中，感染细胞的频率极低，通常低于大多数HIV DNA标准检测的检测限。这类感染者体内没有完整的病毒，HIV整合位点有可能是独特的，针对特别脆弱或保守表位的病毒特异性CD8+T细胞通常被认为是精英控制的关键介质。

最近的数据表明NK细胞有可能有效控制组织中的病毒，这也提醒我们要更好地了解抗体、自然杀伤细胞和先天免疫在治疗后和干预后控制中的作用。从目前的研究来看，急性感染期间或ART中断后病毒与免疫系统之间的相互作用在很大程度上是未知的，至少在人类中是未知的。

动物模型控制：

鉴于接触非人灵长类动物进行治疗研究可能仍然是一个障碍，应优先考虑对小鼠模型进行优化、标准化和验证。在将SIV感染的非人灵长类动物的治疗相关发现转化为HIV感染者方面的一个重要差异在于ART的持续时间。尽管已在非人灵长类动物中优化了含有整合酶抑制剂的有效ART方案，但高成本和治疗相关毒性需要相对较短的研究时间。

关于在非人灵长类动物的治疗相关研究中使用的最合适的病毒，目前仍存在争论。利用广泛中和抗体或针对HIV-1包膜的选择性疫苗的研究需要感染表达HIV包膜蛋白的病毒--猿猴人类免疫缺陷病毒SHIV。尽管非人类灵长类动物的SIV感染比人类的HIV感染可导致更显著的疾病进展，但SIV感染的早期ART可限制疾病的快速进展，因此可以认为非人类灵长类动物是治疗研究的有用模型。除SHIV外，还应开发针对SIV包膜的免疫疗法，最近的一项重大进展是基因条形码SIVmac239菌株的开发。由于条形码“标签”很容易量化，也可以传递给子代病毒，因此该模型允许跟踪克隆动态，提供更精确的洞察干预如何影响储存库的播种、ART期间的病毒再激活或ART中断后的病毒复发。

3、治疗性干预

靶向前病毒：

自从发现HIV可以通过极少的HIV转录建立潜伏感染以来，就有一系列专门针对潜伏感染细胞的方法。其中包括对参与HIV转录的表观遗传或信号通路的药理学调节，以重新激活潜伏的HIV，从而使细胞能够被靶向和消除（“休克和杀死”），或永久沉默HIV转录（“阻断和锁定”）。最近的报告表明，HIV潜伏期是异质性的，潜伏期再激活是随机的，这意味着靶向控制HIV转录的各种途径的药物组合可能是实现病毒沉默或潜伏期逆转所必需的。

在靶向和消除细胞的研究中发现存在一个明显缺陷，即只有一小部分原病毒是完整的，而且只有一些前病毒可被T细胞刺激等强刺激物诱导，更不用说作用极弱的潜伏期逆转剂（LRA）。此外，含有重新激活的潜在HIV的细胞也可能对细胞毒性T细胞的杀伤具有相对抗性，更加复杂的是，CD8+T细胞似乎能抑制HIV转录，并且还能减弱LRA的作用。

通过抑制促进HIV转录的因子来永久沉默HIV启动子已成为靶向前病毒的策略，这一概念是在治疗上使HIV进入一种永久沉默的表观遗传状态，抵抗其再激活，阻止其进入“深潜伏期”。 Tat抑制剂双氢皮质抑制素A （dCA）通过表观遗传抑制，在体外阻断人类CD4+T细胞的HIV再激活，在ART抑制的人源化小鼠潜伏期模型中使用dCA治疗可导致病毒感染的可测量延迟。基因治疗也可以在使用短干扰RNA 或其他方式永久沉默原病毒方面发挥重要作用。遗憾的是，这些方法尚未成功地转化为人体试验。

鼓励积极筛选抑制HIV转录的药物，目标是希望其迅速进入临床前和临床研究。有报告指出，艾滋病病毒库在抗逆转录病毒治疗开始时就稳定了，因此应努力抑制这种稳定效应或在抗逆转录病毒治疗期间提高库的周转率，而这些干预措施在抗逆转录病毒治疗开始时最理想。

将逆转潜伏期感染的细胞转化为生产性感染的细胞

尽管在人体中测试的LRA可在体内诱导HIV RNA表达和病毒粒子产生，但与旨在提高受感染细胞清除率的免疫治疗策略相结合，LRA也未能减少宿主的大小，这可能是由于 LRA的抗原诱导不良或免疫疗法对这些靶点清除不足所致。

针对免疫系统：

治疗性疫苗、疫苗佐剂和其他免疫疗法的开发也取得了进展。当在非人灵长类动物中联合使用时，这些免疫疗法可以得到持续的术后控制。单独使用或与其他方法结合使用的免疫刺激剂、免疫调节剂和新型免疫疗法（如细胞因子制剂、Toll样受体激动剂、免疫检查点抑制剂或激动剂以及新型疫苗佐剂），针对HIV病毒的清除是有希望，但在迄今为止的艾滋病治疗研究中接受的测试还是相对有限。就目前的治疗数据看来，联合治疗是非常有潜力的方式，而且这些方法的联合使用也是必须的。随着HIV免疫疗法进入临床，必须仔细关注与免疫相关的不良事件，包括细胞因子释放综合征和自身免疫。

由于重新激活和清除所有潜在感染的细胞，或在所有细胞中诱导不可逆的深潜伏期可能是一个挑战，因此这些方法单独使用似乎不太可能治愈。然而，通过减少病毒库，他们可能使旨在长期控制病毒的策略在术后更有效，这种 “减少和控制” 的总体方法得到精英和治疗后控制者的观察和理论建模的支持。

早期启动ART和在抑制ART（彩色箭头）时或治疗中断阶段给予联合干预将增加抗原呈递。

细胞和基因治疗：

针对HIV感染者的细胞和基因治疗临床试验虽然到目前为止是安全的，但规模较小，没有明确的疗效证明。

CCR5 是大多数 HIV病毒株进入细胞所需的共受体，在CCR5阴性干细胞移植的情况下，供体细胞中CCR5的缺失被认为可以保护新移植的细胞免受感染，至少是CCR5依赖的HIV株。鉴于干细胞移植的高死亡率和高发病率，研究人员需要对 CCR5靶向基因编辑进行评估，将其作为一种潜在的更安全的抗逆转录病毒治疗途径。

现在许多新兴的细胞和基因疗法旨在针对肿瘤细胞表面大量表达的病毒蛋白或表位，例如用于治疗淋巴瘤的CD19。以细胞为基础的疗法如 CAR-T疗法，一旦注入患者体内，只有在足够的抗原暴露的情况下才能持续和分化，然而，感染者在ART期间的抗原水平太低，无法暴露相应抗原。输注CAR-T细胞后去除ART可用于体内扩增这些细胞，或可使用更有效的潜伏期逆转剂增强包膜蛋白表达。

此外，针对多种抗原的抗体需要高水平产生，以防止病毒复制和逃逸。预计T细胞制造技术的进步将受到CAR-T细胞疗法的推动，这也将有利于HIV的治疗选择。基因和细胞疗法现在需要转向实用方面，确定扩大使用、降低成本和允许在资源有限的环境中部署的方法。虽然这些技术仍处于开发的早期阶段，但体内基因治疗也提供了令人兴奋的可能性，通过消除细胞外部操纵的需要和相关的技术要求，显著扩大了获得途径。

抗逆转录病毒治疗的HIV感染者中的体外（左）和体内（右）基因治疗方法

4、治疗的社会、行为和伦理方面

针对艾滋病毒治疗的研究将关键的社会、行为和伦理方面交织在一起，必须纳入科学议程。在许多情况下，社区参与艾滋病毒治疗研究的情况仍不理想，因此必须在不同的社区群体内建立讨论艾滋病毒治疗研究和评估其对地方和全球社区的潜在影响的能力。社区应通过教育和参与各级研究过程来获得授权和支持，以帮助制定艾滋病毒治疗研究议程，并让潜在的研究参与者在试验设计中有发言权。

艾滋病毒治疗研究是高度复杂并且差别很细微的，研究中必须关注广泛的代表性如年龄、种族和民族、性别和性取向、地理位置、风险行为等因素。这也启示我们需要进行更细致和理论上更深入的研究，以了解性别、种族和其他特征如何影响HIV的治疗研究。

同时，必须确定和处理每种情况下特有的法律和社会考虑。例如，当地法律、污名和获得医疗保健的机会影响了涉及ART中断的研究。与此同时，还需要更好地界定在选择感兴趣的人群时所涉及的伦理考虑因素，例如，是否应该优先考虑对急性感染期间开始治疗的患者进行新干预，而不是对慢性感染期间开始治疗的患者进行新干预？此外，应该采取什么措施来确保在资源有限的环境中招募工作不会偏向艾滋病毒携带者？

此外，公平和公正的伦理问题涉及安全有效的治疗干预的分布，必须考虑可接受性、可扩展性和成本效益。鉴于治疗作为预防的重要作用，努力的重点是伴侣保护措施的伦理。现阶段所制定的一切标准都是为今后的努力提供基础，希望本文中提及的全球化策略能改善HIV感染者的生存现状。

图源《HIV感染孕妇的抗逆转录病毒治疗：临床实践指南》

结论

在前面内容中讨论的是一些制定成功的治疗策略和干预措施的先决条件。迄今为止，大多数艾滋病毒治疗研究仅限于艾滋病毒负担相对较低的高收入国家，而且大多数研究对象是与男性发生性关系的男性。

在未来十年里，我们希望看到对HIV病毒库有更多的了解，越来越多的临床试验报告。根据目前对 ART 的理解和经验教训，这些方法的组合可能是第一种要实施的方法。最后，关于审判和现实期望的公开和负责任的沟通仍然很重要。尽管安全性是最高优先事项，但随着临床试验数量的增加，不良事件发生的可能性增加，这需要在该领域发展的同时进行适当管理。

文中提出的全球科学战略将有助于指导该领域走向广泛适用、可接受和负担得起的治疗。艾滋病毒治疗加速非洲伙伴关系的建立将有望促进更广泛的参与，并促进快速发展在中低收入环境中实施任何成功措施。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01590-5

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细胞,感染,治疗,病毒,研究

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