细思极恐的麻醉意外事件之局麻药的全身毒性

局麻药的全身毒性（Local anesthetic systemic toxicity）

局部麻醉药（LA）常用于麻醉科、外科、急诊科、牙科等。常有错误观念认为LA没有副作用或没有毒性。但是任何LA不管以何种方式给药，均有可能发生LAST这一并发症。LAST主要影响中枢神经系统(central nervous system, CNS)和心血管(cardiovascular, CV)系统，甚至可致死。

LAST的发生率 

据报道，区域麻醉相关严重LAST事件(即癫痫发作或心搏骤停)的发生率非常低。自20世纪80年代初以来，严重LAST事件已显著减少，可能由于对LAST的认识提高及在临床实践中常规结合了预防措施。

★ 一项回顾性分析针对单机构、纳入2009-2014年约80,600例外周神经阻滞病例，报道有3例LAST导致的癫痫发作(0.04‰)，没有发生心搏骤停。

★ 一项回顾性研究，调取了多个医疗中心2008-2012年约25,300例外周神经阻滞的数据。轻度和严重LAST事件的总发生率是0.87‰，8例患者(0.31‰)发生了严重LAST事件，包括7例严重CNS事件(即癫痫发作或意识丧失)和1例心搏骤停。超声引导(ultrasound guidance, USG)降低了LAST的风险(轻度和重度LAST事件的OR为0.36)。

轻度LAST事件(如，耳鸣、口周麻木、口中金属味)的发生率可能远高于严重事件，但前者易被忽视而无报道。

各种局麻药毒性的差异

在毒性血浆水平时所有LA均可导致LAST。然而，各种LA的心脏毒性及CNS毒性与心脏毒性之间的关系不同。

心脏毒性与神经阻滞的麻醉效价相关；越强效的LA，心脏毒性也越强，如依替卡因和布比卡因的心脏毒性就比利多卡因更强。

酰胺类局麻药 

★  罗哌卡因和左布比卡因几乎都是纯S型异构体，因此与布比卡因相比，它们的心脏毒性略低，导致的CNS症状更少。

★  使用罗哌卡因和左布比卡因可能有助于降低心脏毒性，但仍有可能发生LAST，特别是剂量较大时。

★  LA可能有特定的心脏影响；利多卡因和甲哌卡因主要影响心脏收缩力，而布比卡因和罗哌卡因则更容易引起心律失常。

酯类局麻药 

★  氯普鲁卡因是短效的酯类LA，通过血浆胆碱酯酶代谢，可用于硬膜外麻醉和外周神经阻滞。该药在血浆中的半衰期极短，所以若意外注射入血管或发生全身性吸收，其安全性也相对较高。

★  若患者有假性胆碱酯酶缺乏或接受抗胆碱酯酶药(如用于重症肌无力的吡斯的明)，则氯普鲁卡因的血浆半衰期可能延长，因此推测此类患者有发生较长时间LAST事件的风险。

给药途径

LA经任何途径给药后均可发生LAST。

区域麻醉 

★ 已报道的LAST病例大多发生在将LA意外注射入静脉后。

★ 给予LA部位引起的全身性吸收也会达到毒性血药浓度，并可导致延迟、逐渐的症状和体征发作。

★ 持续输注LA行区域麻醉也可导致LAST，机制是导管中的药物进入血管或全身性吸收，LAST可在初次置管后的数小时或数日发作。

★ 在极少数情况下，在行颈部神经阻滞时误将低剂量LA注入动脉也可导致LAST，如肌间沟臂丛神经阻滞、颈丛神经阻滞或星状神经节阻滞时。

这种情况下，通常出现癫痫发作、但无心血管症状，并且通常会迅速消退。

表面麻醉 

★  LA用于表面麻醉时也可发生LAST，尤其当在黏膜表面反复涂抹或使用大剂量时。用于口咽部表面麻醉的利多卡因可通过黏膜吸收，或当吞咽后通过胃肠道吸收。

★  已有多项病例报告介绍，经口使用大剂量利多卡因胶浆出现了癫痫发作和心搏骤停，包括成人和儿童。也有报道介绍儿童误食含其他LA的制剂后发生LAST，如含辛可卡因的表面镇痛药。

★  已检测到行支气管镜检查使用利多卡因表面麻醉导致血药浓度较高，有心搏骤停的病例报告。

★  在皮肤涂抹LA行表面麻醉也可导致血药浓度较高和毒性。

LAST的风险因素

LAST的危险因素包括升高血浆游离药物浓度或增加LA敏感性的患者因素。阻滞部位血管丰富可增加LA全身吸收，与注射的药物或剂量无关。除了与体重相关的总剂量以外，这些患者和操作因素可显著影响成人的血药浓度，从而增加毒性反应的风险。

患者危险因素 

★ 婴幼儿及老年人。

★ 终末器官功能障碍：心脏病、肾功能不全、肝脏疾病。

★ 妊娠。

★ 代谢紊乱如酸中毒、缺氧、高碳酸血症都可增加毒性反应的风险。

★ 肉碱缺乏也会增加LA的心脏毒性风险，尤其是布比卡因。

阻滞部位

★ 在血管丰富的部位注射LA可增加药物直接注入血管内和全身吸收的风险。操作部位主要针对血管丰富区域的区域麻醉包括：(按风险从高到低排列)肋间神经阻滞、骶管和硬膜外麻醉、腹壁筋膜间平面阻滞、腰大肌间沟阻滞、坐骨神经阻滞，以及颈丛和臂丛神经阻滞。

★ 若阻滞需要使用大体积和大剂量LA，可增加LA全身吸收的风险。

LAST的临床表现

始发情况 

LAST临床表现在患者间的差异较大，使用LA后无论何时出现生理变化，均应考虑可能为LAST。文献中的经典描述是，LAST发生在注射LA后不久，先后出现CNS兴奋、CNS抑制、心血管系统兴奋，在极端情况下还会出现心血管系统抑制和心搏骤停。

一项回顾性研究纳入2014-2016年报告的47例LAST病例，发现约43%的病例在LA注射后>10分钟发作，约23%在>60分钟后发作。婴儿发生LAST最常由阴茎神经阻滞导致(在报道病例中占23%)。

毒性症状的表现和进展速度取决于全身吸收的路径、LA的血浆水平、浓度上升的速度，以及不同LA的具体特性。

对中枢神经系统的影响 

脑部血液中LA浓度上升，最初阻断皮质抑制通路，因此可能先导致兴奋性症状和体征，包括口周麻木、口中金属味、精神状态变化或焦虑、视觉变化、肌肉颤搐，以及最后出现癫痫发作。

血管内注入小剂量LA(如，在硬膜外试验剂量后，或在外周神经阻滞时追加LA剂量后)或在注射较大剂量后早期，发生的这些毒性反应可能更轻微。一旦出现这些症状和体征，医生应立即停止注射LA，并做好准备以应对发展为更严重的CNS和/或心血管事件。

▲中枢神经系统的表现分布

血液LA浓度持续升高，进而导致广泛性CNS抑制，可引起嗜睡、昏迷和呼吸抑制。

对心血管的影响 

在LAST过程中，CV症状和体征虽然可单独出现，但通常发生在CNS症状之后，或与之一起出现。

最初的交感神经兴奋可导致心动过速和高血压。但研究通常描述的生命体征最初变化是心动过缓和低血压。CV毒性反应可进展为室性心律失常和/或心搏停止。

▲心血管的表现分布

LA全身吸收产生的CV影响比较复杂且为多因素，尚未完全阐明。在实验室研究中，LA可阻断钠、钙、钾通道，进而导致传导障碍、心肌收缩力受损，以及失去血管张力。

LAST的预防

局麻药剂量 

给予的LA总量应为实现理想阻滞程度和持续时间所需的最低剂量。

在现有各种资料中，最大允许剂量是无证据支持的粗略指导，没有考虑到LA的给药部位或方法，也没有考虑到使LA毒性风险增高的患者因素。

使用推荐范围内的剂量亦可发生全身毒性反应，而使用超过推荐量上限的剂量后也可能不会发生毒性反应。

应遵循以下几点总体考虑因素：

★ LA的最大剂量应基于去脂体重，而不是实际体重。

★ 若患者有从注射部位快速摄取LA的风险(如，妊娠女性、尿毒症患者)，应减少LA剂量。

★ 若患者AAG水平低(如，新生儿、妊娠女性)，注射后血中游离LA浓度有增高风险，因此应减少LA的剂量。

★ 若患者的神经对LA敏感性增加(如，年龄较大、妊娠女性)，应减少LA的剂量。

★ 若患者对LA的清除能力较低(如，肾病、肝病或心脏病)，持续输注或重复给予LA时剂量应减少。

在LA溶液中加入肾上腺素，不仅可减慢吸收速度，还可降低LA的血浆峰浓度，同时可作为血管内注射的标记物。根据注射部位和LA的不同，加用肾上腺素可使LA的吸收减少20%-50%。

安全注射技术 

★ 缓慢分次注射。

★ 注射前回抽。

★ 血管内试验剂量。将肾上腺素(1:200,000或1:400,000)加入大多数LA溶液中(或使用预配的含肾上腺素LA溶液)作为血管内注射的试验剂量，也还有其他作用。血管内注射15μg肾上腺素通常会在20-40秒以内导致心率增加≥10次/分、收缩压升高≥15mmHg，认为这是试验剂量阳性。β受体阻滞剂、分娩痛、高龄、重度镇静及全身麻醉可干扰肾上腺素的作用。

若患者接受全身麻醉，不论是吸入麻醉还是全静脉麻醉，含肾上腺素溶液试验后出现的收缩压升高比心率增快更能准确地提示血管内注射。

★ 避免实施区域麻醉时重度镇静或全身麻醉。

★ 对于儿科患者，区域麻醉常在全身麻醉下进行，如果使用安全注射的方法，患者发生LAST的风险可能非常低。

★ 超声引导。

LAST的管理

（知识卡片|严重局部麻醉药中毒的管理）

辉瑞发言人表示，预计到2021年底将生产超过18万份口服药，到明年年底前生产5000万份。并计划采用差别定价，在中、高收入国家的定价将比低收入国家高，但目前还没有给出明确的价格。

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