特发性正常压力脑积水共识及发病机制新进展

概 述

        1936 年 Riddoch  等报道了有认知障碍、步态不稳，但没有头痛、呕吐、视乳头水肿等典型颅内压增高的NPH 病例，1965 年 Adams 和 Hakim 等首先提出 NPH 综合征的概念，报道3例 NPH 患者，其临床表现为认知障碍、行走困难及尿失禁三联征，同时脑室扩大，腰穿脑脊液压力在正常范围。

NPH临床分为两类。一类继发性 NPH（sNPH），常继发于有明确发病原因的颅脑创伤、蛛网膜下腔出血、颅内感染、脑炎等疾病；第二类特发性 NPH（iNPH），临床中无明确的病因， 该病多发于成年人，规范的术前评估下，脑脊液分流手术可使大部分患者的症状得到改善。目前，国内缺乏 iNPH 流行病学资料。据挪威的流行病学调查资料，疑似 iNPH 的患病率大约在 21.9 /10  万人，发病率约为 5.5/10 万人。iNPH 通常随着年龄增大患病率大幅度升高 。有研究表明，日本 61  岁以上人群「 基于 MRI 影像支持的可能 iNPH 患病率」平均为 1.1%。在某些特定人群，如疑似帕金森综合征而就诊的人群中， 患病率则高达 19%。

研究发现，iNPH 主要为老年人，该病容易误诊为老年痴呆、帕金森综合征，部分 iNPH 患者可能同时合并痴呆及帕金森综合征。iNPH 的病理生理机制尚不完全明确。一个主要理论是颅内静脉系统顺应性降低，表现为 CSF 搏动性减弱和蛛网膜颗粒功能受损，从而影响了 CSF 的流动和吸收。由于 CSF 吸收减少，脑室扩大，相应脑室旁白质间质水肿，脑血流减少，代谢障碍而产生临床症状。近年的影像学研究证实， 分流手术后脑室旁前额叶区域的间质水肿，锥体束通路受损、中脑结构受压等多种病理改变均有所改善，表明神经系统症状的发生是因多个病理生理改变引起的。 

发病机制

炎症反应

       目前，普遍认为，CSF的循环流动障碍是脑积水的主要发病机制之一。因为，CSF 由脉络丛上皮细胞（choroid plexus epithelial，CPE）分泌，沿着特定的通路流动（脑室系统），被静脉窦吸收（主要是上矢状窦），所以，CPE 分泌CSF增多或静脉吸收受阻都可能引发iNPH，而炎症反应对两者均有影响。研究表明，感染、创伤、出血等诱发的脑膜或脑室炎症反应可引起脑积水，可能的机制包括：①脑膜或脑室的炎症，诱发室管膜瘢痕，致使脑室内阻塞和积水；②炎症诱导CPE分泌CSF增多，导致脑积水；③胎儿脑室炎症还可能导致室管膜纤毛发育障碍和功能异常，影响室管膜纤毛沿脑室壁的黏附和定位，导致 CSF循环动力学异常，引起脑积水。

渗透理论

       除了被广泛认可的CSF循环流动理论，近年来，有学者提出CSF渗透理论。循环理论建立在脑实质对水分子不通透的前提下，但有研究发现，虽然有血脑屏障、CSF-脑屏障以及CSF-血液屏障的存在，脑实质还是可以通过水通道蛋白和离子通道对水分子通透，因此衍生出了渗透理论。渗透理论与炎症中CSF的高分泌有些类似，区别 在于CSF 高分泌时强调的是CPE对 AQP1 和NKCC1等离子通道的一种主动调控，而渗透理论强调的则是CSF的溶剂---水分子在脑室系统与脑实质、淋巴或静脉之间的一种双向流动。这种双向流动与AQP和相关的离子通道、大分子物质的渗透压及相关的清除机制有关。如果双向流动过程出现阻塞，特别是吸收过程的阻塞（实质是功能的障碍，而不是机械的阻挡），则有可能引起iNPH。

CSF循环动力学异常

       CSF循环动力学包括经典循环通路及修正后通路，前者是指CSF从CPE产生，经由脑室系统进入蛛网膜下腔，最后被蛛网膜颗粒吸收的过程；后者主要是强调动脉搏动驱动周围间隙的 CSF，经由星形胶质细胞终足上的AQP4，进入脑实质周围间隙，与实质细胞的代谢废物及组织间液混合后，进入静脉或神经周围间隙，最后汇入静脉或淋巴的过程。

淋巴引流障碍

       除静脉窦外，淋巴系统也可能是CSF外流的一种途径，即在动脉搏动的驱使以及AQP4的参与下，CSF 与代谢废物和组织液混合之后，汇入脑膜基底部和颈部淋巴。血管周围的流入和流出被认为是CSF-组织间液流动的低阻力途径，因为它的宽度比组织间隙或大脑细胞结构之间的间隙大几个数量级。尽管如此，淋巴引流仍然是有争议的。目前，较为被认同且有特征性的淋巴流出路线是沿着嗅神经和筛板，通过鼻粘膜进入颈部淋巴管。

影像学表现

1. 头颅 CT：脑室扩大，Evan's 指数（两侧侧脑室前角间最大距离与同一层面的最大颅腔之比）>0.3，侧裂池增宽， 部分患者脑室旁白质可见低密度影。

2. 头颅 MRI：

（1）特征性表现：脑室扩大，Evan's 指数 >0.3；在冠状层面显示：侧裂池以上及中线两侧脑沟及蛛网膜下腔变窄，多见于额叶后部及顶叶，与之形成鲜明对照的是侧裂池、大脑凸面下部（侧裂池以下）及腹侧脑沟脑池增宽， 形成本病 特有的 「  蛛网膜下腔不成比例扩大的脑积水」（DESH），部分患者不显示 「 DESH」  征。  

（2）其他 MR 影像特点：部分患者在中线旁存在孤立分布的单个或多个椭圆形或类圆形脑沟扩大征象。脑室旁白质和深部白质常见缺血性改变，在 T1WI 和 T2WI 上分别呈稍低、稍高信号。部分患者可伴有脑萎缩，但其海马萎缩及海马旁沟增宽较 Alzheimer' 病患者轻。在冠状位测量胼胝体角（冠状位扫描定位垂直于前后联合连线，测量层面通过后联合）<90°，矢状位影像胼胝体变薄伴有 扣带回沟后半部较前半部狭窄。有关脑脊液电影成像在诊断 iNPH 中的价值尚未有明确结论。

3. 脑血流量：应用 SPECT 技术对 iNPH 患者脑血流量进 行评估处于研究阶段，尚缺乏证据充分的高级别证据。有研究显示，iNPH 表现为脑血流量明显减少，以大脑前动脉供血区域减少更为明显，胼胝体周围、侧裂及额叶呈低灌注，顶部皮质、中线旁额、顶叶脑血流量相对升高，可能与该区灰质密度高，蛛网膜下腔变窄相关。 

4. 脑池造影：与正常人比较，放射性核素或 CT 脑池造影检查在脑积水患者中表现脑室返流及大脑凸面核素活性存在时间延长的特点。此在 iNPH 诊断的准确性上并无太大价值，为有创检查，不推荐使用 。 

疾病管理及治疗

目前，证实外科治疗是 iNPH 的有效治疗措施，以各种分流手术尤其是脑室腹腔分流术（VPS）最多见，早期手术可明显改善患者病情及预后。

1. 适应证：一旦诊断为 iNPH，经充分评估符合临床诊断，可尽早手术治疗。

2. 禁忌证：严重基础疾病不能耐受手术、不能临床纠正的凝血功能障碍、颅内感染、分流通道有感染灶、  腹腔感染等。

3. 手术方式：外科治疗 iNPH 的手术方式与其他类型的 交通性脑积水无根本差别， 主要包括：VPS、脑室心房分流术、腰大池腹腔分流术等。以 VPS 为主要术式。分流术后大部分患者临床症状得到改善。

（1）VPS：此手术方式的技术较成熟，并发症发生率较低。目前是 iNPH 的主要治疗方法。 ①分流装置选择：分流装置主要包括可调压阀门、定压阀门、流量调节阀门、抗重力装置、抗虹吸装置，条件容许情况下推荐可调压分流系统，其可根据患者临床症状及影像学表现进行体外调压，避免了再次手术。抗重力阀门在不影响治疗效果的前提下，可降低过度分流发生的概率，可能更适合体位经常变动的患者，但对于长期卧床的患者，简单牢靠的定压阀门也是选择。  ②分流阀压力调整目标：根据分流手术前的腰穿压力基础数据，建议术后首次调整压力循序渐进， 不宜过低， 以初始压力下调  10～30 mmH2O 为宜，后期需根据患者的临床表现、影像学变化等进行动态调节，以达到个体化治疗之目的。 

 （2）腰大池腹腔分流术：有研究表明，腰大池腹腔分流术对 iNPH 患者有明确疗效，相对安全，针对患者或家属不愿意经颅手术的情况，可作为 VP 分流术的替代治疗，但缺乏大型前瞻性研究的支持。操作流程相对简单，且不进行颅内侵入性操作，有较低的感染风险，但其分流效果不稳定，并发症发生率较高。并发症包括：分流管梗阻、腿痛，有腰椎疾病的老年患者高发，故不推荐用于患有腰椎僵直或腰骶部有压疮的患者。腰大池腹腔分流的术后管理极其重要，要调整适合的压力，防止过度分流的发生，尤其是体位变动较大的患者。  

 （3）其他分流方法：脑室心房分流术、脑室静脉窦分流术、脑室胸腔分流等目前在 iNPH 患者中应用较少；内镜下第三脑室造 瘘术，为梗阻性脑积水的主要术式，目前较少用于 iNPH 的治疗，部分学者认为其可用于治疗 iNPH，但缺乏大型临床研究的支持。

参考文献：

[1] KlingeP, HellstromP, TansJ, et al. One-year outcome in the European multicentre study on iNPH[J]. Acta Neurol Scand, 2012，126(3): 145–153. DOI：10.1111/j.1600–0404.2012.01676.x. Epub 2012 May 10.

[2]BretP, GuyotatJ, ChazalJ. Is normal pressure hydrocephalus a valid concept in 2002? A reappraisal in five questions and proposal for a new designation of the syndrome as "chronic hydrocephalus"[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2002, 73(1)：9–12.

[3]ShprecherD, SchwalbJ, KurlanR．Normal Pressure Hydrocephalus: Diagnosis and Treatment[J]．Curr Neurol Neurosci Rep, 2008, 8(5): 371–376.

[4]MoriE, IshikawaM, KatoT, et al. Guidelines for Management of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus: Second Edition[J]. Neurol Med Chir, 2012, 52(11)：775–809.

[5] 刘彤,何沛邦,李明昌.特发性正常压力脑积水发病机制的研究新进展[J].中国临床神经外科杂志,2021,26(02):133-136.