【文献学习】MYCN扩增驱动一种高侵袭性的脊髓室管膜瘤发生

简 介

       室管膜瘤（Ependymoma，EPN）是中枢神经系统（CNS）神经上皮肿瘤，占所有CNS恶性肿瘤的10%；多沿着神经轴生长。好发于各年龄段；在儿童，30%发生在3岁以下患儿。脊髓室管膜肿瘤占中枢神经系统恶性肿瘤的3-6%，分别占儿童与成人原发性脊髓肿瘤的21.5%与18.3%。脊髓室管膜肿瘤分为三个分子亚型：脊髓室管膜下瘤（spinal subependymoma，SP-SE）、脊髓黏液乳头状室管膜瘤（spinal myxopapillary             ependymoma，SP-MPE）和脊髓室管膜瘤（spinal ependymoma，SP-EPN）。SP-SE和SP-EPN通常发生在髓内，而SP-MPE在髓外，几乎全部位于终丝或脊髓圆锥。脊髓室管膜瘤通常生长缓慢，界限清楚，临床预后普遍优于颅内室管膜瘤，其5年OS为60%-90%。但部分脊髓室管膜瘤预后较差，表现有侵袭性生物学行为，肿瘤难以全切除，缺乏既定的治疗方案，放射治疗的疗效不确定。对这些肿瘤患者的治疗仍然具有挑战性。

研 究 方 法

       该研究纳入德国多个中心的13例脊髓室管膜肿瘤的患者(2003年至2018年)，回顾性分析患者的病理、组织学、临床和放射学数据，并对所有病例进行DNA甲基化和CNV拷贝数变异分析，使用FISH进行验证。

结 果 及 讨 论

       DNA甲基化和拷贝数变异研究分析结果显示，该13例肿瘤形成了一个独特而稳定的集群。与500个室管膜瘤确定的9个主要分子亚组进行比较(图a)，该13例肿瘤不与任何其他先前描述的室管膜瘤亚组聚集。将其定义为脊髓室管膜瘤的一类新分子亚型。

图1：t-SNE分析显示SP-EPN-MYCN队列(n = 13)和500个室管膜瘤9个主要分子亚群的DNA甲基化聚类。与其他分子室管膜亚群相比，SP-EPN-MYCN（紫色）显示出不同的甲基化模式。(参考队列所用数据集:Pajtler et al, Cancer Cell, 2015)。

       MYCN扩增是其遗传学特征，多伴有不同比例的染色体畸变，如10号染色体丢失（3/13）或11q染色体局部丢失（5/13）。在可获得FFPE组织的病例中（n=5个原发肿瘤，n=7个复发肿瘤），使用荧光原位杂交（FISH）验证MYCN扩增。在所有可用样品中都证实了高水平的MYCN扩增。病灶局限于脊髓，因此有别于其他MYCN扩增的实体肿瘤。

图2：SP-EPN-MYCN病例中检测到的最常见CNAs。

       组织学诊断为，10例脊髓间变性室管膜瘤（WHO Ⅲ级），3例脊髓典型室管膜瘤（WHO Ⅱ级）。所有肿瘤均表现出室管膜肿瘤的特征性组织学改变，即血管周围假菊形团、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和上皮膜抗原（EMA）阳性，常见微血管增生（图3a-d）。大多数肿瘤有丝分裂活跃，Ki-67指数高（图3e和g）。肿瘤坏死多见（图3e-g）。所有肿瘤均广泛表达MYCN（图3h）。MYCN扩增是肿瘤发生的早期事件，恶性进展与MYCN蛋白水平的进一步升高有关。

图3：a：血管周围假菊形团，b：微血管增生，c：血管周围GFAP表达增强，d：点样EMA阳性，e：活跃的有丝分裂，f：肿瘤坏死，g ：Ki-67指数高，h：广泛的核MYCN表达。

        发病的中位年龄为32岁（12-56岁），低于先前关于脊柱室管膜肿瘤的研究（中位年龄约为40岁）（图4a）。患者性别在整个队列中平均分布（7名女性和6名男性）（图4b）。SP-EPN-MYCN主要集中在胸椎和颈椎的硬膜内和髓外，弥漫性软脑膜扩散及整个中枢神经系统，并浸润性侵犯脊髓。在100%的病例中观察到播散。（图4c、d）。

图4：a：首次诊断时发病年龄。红线表示中位数(32岁)。b：性别分布均匀，男性6例，女性7例。c：脊髓横断面图显示7例患者肿瘤定位于髓外、硬膜内。d：原发肿瘤和中枢神经系统转移的定位。

播散并不局限于软脑膜，也包括结节性病变。图5显示1名46岁女性SP-EPN-MYCN患者代表性影像表现和术中照片。

图5：a：矢状位颈椎MRI-T2扫描，红色星号标记硬膜内髓外肿瘤（C7）；b：矢状位颈椎增强MRI-T1扫描；c：矢状位MRI-T2扫描，椎管内充满广泛播散的肿瘤肿块；d和e ：F-18-FDG PET-CT（横断面，C7（d）和矢状位，全脊柱（e）显示C7水平对应的代谢增高。

       收集详细的临床资料并对13例中的12例进行分析。SP-EPN-MYCN队列显示了侵袭性行为，包括早期转移，复发后的快速进展，在整个中枢神经系统的传播，以及对常见治疗策略的耐药性。仅有1例(1/12)患者成功完成了原发肿瘤的总体全切除，其他患者未能实现(11/12)，因为在诊断时已转移扩散(9/12)或可能导致无法接受的手术副作用(2/12)。在大多数病例中，手术是最初的治疗步骤。

       所有患者在疾病过程中的某一时刻复发或进展，通常伴有转移性扩散。尽管采用了多次手术、放疗、不同的化疗方案和靶向治疗等高强度的治疗方案，但在收集数据时仍有6例患者死亡，1例患者处于疾病晚期。其余6例中，有2例是在2018年底确诊的，因此，随访数据有限。化疗采用单药或联合治疗，包括替莫唑胺、卡铂、依托泊苷/环磷酰胺、依托泊苷/卡铂、长春新碱/环磷酰胺、异环磷酰胺。在1例患者中，由于肿瘤细胞c-Kit表达高，使用伊马替尼。目前MYCN仍被认为是不可用药的靶点，但正在研究几种抑制MYCN的策略。其中，HDAC抑制剂、PARP抑制剂、                 Aurora A-激酶抑制剂和BET-溴结构域抑制剂被认为是有希望转化为mycn扩增肿瘤治疗的候选药物。也有证据表明MYCN可以通过免疫治疗。这些策略中是否有一种适合治疗SP-EPN-MYCN肿瘤仍有待观察，并应在未来的临床试验中进行研究。

       尽管进行了高强度治疗，SP-EPN-MYCN组的中位无进展生存期(PFS)(17个月)和中位总生存期(OS)(87个月)明显低于先前描述的所有其他分子类型脊髓室管膜瘤亚组。OS和PFS与ST-EPN-RELA和PF-EPN-A相似，进一步突出了这个独特的新亚群的侵袭性（图6）。因此，我们建议将SP-EPN-MYCN作为室管膜瘤的一个新的分子亚群，并提倡对新诊断的脊髓室管膜瘤进行MYCN扩增检测。

图6：将SP-EPN-MYCN的PFS和OS与所有其他脊髓室管膜分子亚组以及ST-EPN-RELA和PF-EPN-A进行比较。ns = p ＞ 0.05, *=p ＜ 0.05, * * = p≤0.01,* * * = p≤0.001。

对于SP-EPN-MYCN的破坏性后果，迫切需要为这些患者提供创新的治疗理念。由于患者队列较小，治疗策略范围广泛，本研究无法得出关于SP-EPN-MYCN最佳治疗的结论。

敬请注意： 本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。 如出现文中描述的症状，请及时就医。 另外，本文仅节选原文的一部分，内容可能不完整或与原文存在偏差，若需更完整的信息请参阅原文。

参考资料：

Ghasemi DR et al.MYCN amplification drives an aggressive form of spinal ependymoma. Acta Neuropathol. 2019 Dec;138(6):1075-1089.