嘉和生物自主研发的全球首个EGFR/cMET/cMET三特异抗体启动临床开发，多点靶向，破解非小细胞肺癌耐药

撰文 | 生物世界

排版 | 水长文

GB263T 表现出多种作用机制，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及cMet信号通路，扩大了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗目标窗口，提高对TKI耐药的非小细胞肺癌患者的疗效。

12月20日，嘉和生物向澳大利亚 Bellberry 临床研究伦理委员会（Bellberry HREC）正式递交了GB263T的首次人体试验（FIH）临床试验申请，用于晚期恶性肿瘤患者的治疗。

此外，嘉和生物正在同步准备这款创新药物在美国及中国的临床试验申请。

多点靶向，破解耐药

肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率居恶性肿瘤前列，在我国，肺癌的发病人数和死亡人数均居首位。肺癌具有多种类型，而非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌患者的80%，因此研究非小细胞肺癌的治疗对策是十分重要的。

对此，针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已经被开发出来，并在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者中取得了令人瞩目的疗效。然而，临床研究发现，接受了TKI药物治疗的非小细胞肺癌患者很容易产生EGFR激活突变导致的获得性耐药。此外，异常的cMET信号通路也是TKI靶向治疗耐药的罪魁祸首之一。

TKI靶向治疗导致获得性耐药的产生

面对如此多的耐药性突变位点，双/多特异性抗体成为了治疗TKI耐药的非小细胞肺癌患者的最佳选择。在此，嘉和生物开发了一种针对EGFR和两个不同cMet表位的三特异性抗体——GB263T（EGFR/cMET/cMET，TsAb），扩大了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗目标窗口，提高TKI耐药的非小细胞肺癌的疗效。

众所周知，抗体是呈现出“Y”字形结构，可以分为两部分——Fab结构域和Fc结构域。Fab段即抗原结合片段，相当于抗体分子的两个“臂”；Fc段即可解结晶片段，相当于抗体分子的“柄”。

嘉和生物的研发团队对GB263T进行了高度差异化的设计，它具有两个VHH结合c-Met的两个不同表位，阻断cMET与HGF（配体）的相互作用，增强受体的内吞。此外，对GB263T的Fc片段进行了突变，增强了Fc功能。

GB263T抑制EGFR/cMET信号通路

因此，GB263T表现出多种作用机制，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及cMet信号通路，下调EGFR与cMet的蛋白表达水平，并有效诱导了EGFR和cMet的内吞。

GB263T在37℃条件下诱导NSCLC癌细胞系HCC827上的受体内吞

此外，在体外实验中，GB263T强烈抑制了携带EGFRexon20ins的Ba/F3细胞系的生长，并且具有显著的ADCC效应（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用），可以杀死携带有c-Met表达或扩增的EGFR抗性突变的癌细胞。

更强的抗肿瘤能力，更低的毒副作用

在单抗竞争加速的背景下，多靶点、多功能药物成为拥有巨大应用潜力的下一代创新药。作为该趋势下的重点，多特异性抗体成为医药研发领域的热点。在国内外，许多医药公司都在竞相研发多特异性抗肿瘤药物。

目前，国内多家医药公司研发出治疗非小细胞肺癌的双特异性抗体。例如，康方生物的AK112（PD-1/VEGF），康宁杰瑞的KN046（PD-L1/CTLA-4），复宏汉霖的HLX301（PD-L1/TIGIT），岸迈生物的EMB-01（EGFR/cMET），贝达药物的MCLA-129（EGFR/cMET）。以上双特异性抗体均被批准于澳大利亚开展Ⅰ或Ⅱ期临床研究。

此外，强生旗下的杨森（Janssen）公司开发的靶向EGFR/MET双特异性抗体——Amivantamab（JNJ-372）更是于今年5月获得美国FDA的快速批准，用于治疗铂类化疗进展后的EGFR 20号外显子插入突变（以下简称EGFRexon20ins）非小细胞肺癌治疗。

与JNJ类似物相比，GB263T具有更好的阻断EGFR/EGF或cMET/HGF结合的活性

由此可见，不仅是单抗药物竞争加速，双特异性抗体的研发竞争也逐渐成为一片红海。因此，为了获得更好的治疗效果、达到更多的治疗目标，越来越多的生物医药公司将目光转向三特异性抗体。

目前，尚无三特异性抗体获批上市，已经进入临床阶段的、靶向三个肿瘤治疗性靶点的三特异性抗体包括：GT Biopharma的GTB-3550（CD16/IL-15/CD33）和赛诺菲的SAR442257（CD3/CD28/CD38）等，分别于2017年7月和2020年5月进入I期临床研究阶段。但这些三特异性抗体并不是专门靶向治疗非小细胞肺癌。

GB263T抑制EGFR第20外显子突变的Ba/F3肿瘤细胞的生长

总体上来说，双特异性抗体已成为行业内的竞争热门，相比之下，三特异性抗体的研发和临床研究仍有待进一步推进。嘉和生物自主研发的GB263T无疑是当下最受瞩目的靶向治疗非小细胞肺癌的三特异性抗体药物。

与JNJ-372类似物相比，嘉和生物研发的GB263T更有效地阻断了EGFR和c-Met和其配体的结合，并显示出对EGFR和cMet信号通路更佳的双重抑制。更重要的是，动物实验显示GB263T无明显毒副作用。在食蟹猴毒理研究中，即使在高剂量组、给药4周后也没有观察到显著毒副反应。

先进双多抗研发平台，助力嘉和生物领先业界

对于抗体药物研发，业内提出“单抗看靶点，多抗看平台”，在未来向多特异性抗体发展的趋势下，平台技术是进行持续药物研发创新的关键。嘉和生物依托美国旧金山Antibody Therapeutics Inc. 和中国上海研发中心形成创新研发双引擎，创建了全球领先的、独特的和强大的双/多特异性抗体研发平台。

且得益于嘉和生物强有力的CMC实力保障与快速推进的执行力，GB263T在短短12个月的时间内，便按照国际化标准，完成了工艺技术开发、毒理研究、临床用药生产、及临床试验申请等工作，远快于行业平均时长。

基于此，嘉和生物实现双/多特异性抗体候选药物的高效推进，以此研发具有全球权利且全球创新的优势产品。

在这之中，GB263T无疑是最备受瞩目的抗体候选药物之一。作为一种三特异性抗体，GB263T拥有比双特异性抗体更强的抗肿瘤能力，更低的毒副作用。也正是由于GB263T如此优秀的临床前表现，嘉和生物制定了全面加速GB263T进入市场的策略。

不仅如此，嘉和生物在自主研发双/多特异性抗体的同时，还积极推进在澳大利亚、中国和美国等全球多中心临床试验的开展。目前，嘉和生物已经于12月20日向澳大利亚Bellberry临床研究伦理委员会正式递交了GB263T的首次人体试验（FIH）临床试验申请，用于晚期恶性肿瘤患者的治疗。并计划于2022年上半年同步在中国及美国递交IND申请，2022年下半年开展临床研究。

总而言之，在Antibody Therapeutics Inc.首席执行官刘跃博士和嘉和生物首席科学官韩淑华博士的共同推进下，嘉和生物旗下早期创新管线进一步拓展。在未来的6至18个月内，嘉和生物将逐步就GB263T及其他多款双多抗产品，向NMPA、FDA和TGA提交IND申请，将这些抗体候选药物推进到临床阶段，并进一步探索全球开发机会。

参考链接：

1. 嘉和生物官网；https://www.genorbio.com/en/

2. https://cancerres.aacrjournals.org/content/81/13_Supplement/LB069