已获批上市！解析干细胞治疗克罗恩病肛周瘘

2018年，欧盟批准了治疗克罗恩病复杂性肛周瘘的干细胞药物Alofisel上市。这款干细胞药物也成为了欧洲市场首个获得集中上市许可批准的异体干细胞疗法。2021年，这款干细胞疗法在日本厚生劳动省提交了生产和销售的申请。这是一种局部注射的同种异体脂肪源性干细胞悬浮液，分泌的细胞因子具有调节免疫系统和抑制炎症的作用。近日，发表在《Int. J. Mol. Sci. 》杂志上的综述表明，局部注射自体或异体脂肪干细胞（ADSC）可用于治疗克罗恩疾病相关肛周瘘的综合治疗[1]。今天我们就一起来了解脂肪来源干细胞治疗克罗恩病相关肛周瘘。

克罗恩病与干细胞治疗

克罗恩病 (CD) 是一种慢性炎症性疾病，近年来其发病率不断上升，是公共卫生和医疗管理面临的现实问题。40% -50% 克罗恩病的患者患有瘘管，其中50% 患有肛周瘘管。不幸的是，大约1/3肛周瘘管型克罗恩病患者属于难治型[2]。

目前外科手术和药物可用于治疗，但这些治疗手段并不是完全有效的，并且总是有复发的风险，重复的手术切除会增加尿失禁和永久性造瘘的风险。研究表明，间充质干细胞（MSCs）是克罗恩病 (CD)和肛瘘的有效且具有前景的治疗手段[3]。

脂肪干细胞（ADSCs）具有更大的抗炎和抗血管生成潜力，同时它们在抑制 IgG 产生、单核细胞向树突状细胞分化和抑制外周血单核细胞方面的作用更显著。同时，脂肪干细胞表达的 HLA 1 类分子甚至更少，具免疫逃逸性[4]。脂肪干细胞更容易进入脂肪组织，所以其存在于脂肪组织中的数量高于骨髓样本。因此，近年来脂肪干细胞被广泛应用到克罗恩病的治疗研究当中。

干细胞治疗克罗恩病肛周瘘的探讨

研究显示，在克罗恩病肛周瘘中干细胞的注射方法有不同的途径，包括通过瘘管的内孔注射；通过瘘管的外孔注射；注射在瘘周围组织等。

根据Park的分类：1：表浅型；2：括约肌间型；3：经括约肌型；4：括约肌上型；5：括约肌外型。根据美国胃肠病学会：表浅型、括约肌间型为单纯型瘘管；经括约肌型、括约肌上型、括约肌外型为复杂型瘘管图片来自文献[1]

当前，有多个临床试验将脂肪源性干细胞应用在克罗恩病肛周瘘的治疗研究当中，其中大多数临床试验处于早期阶段（I 和 II 期）。

图片来自文献[1]

在一项对照 III 期研究中，试验组肛周瘘的完全愈合率明显高于安慰剂组。该项 III 期试验 (ADMIRE-CD) 采用随机、双盲、安慰剂对照设计，使用同种异体 ADSC 进行。

在采用切除和挂线治疗后，试验组107 名克罗恩病（CD）患者用同种异体脂肪干细胞（ADSCs）治疗，对照组105 名在采用切除和挂线治疗后用盐水（单次注射到瘘管内和周围）治疗肛周瘘。试验仅包括不存在或中度肠腔内疾病（CDAI 评分 ≤ 220）且没有活动性直肠炎、直肠狭窄或直肠阴道瘘或造口的患者。胃肠病医师和放射科医师分别对临床和 MRI 检查进行盲法评估。

该试验的主要终点是综合缓解，即所有治疗过的外瘘口均闭合，并且在 MRI 上没有大于 2 cm 的病变；次要终点是临床缓解，瘘道外孔100% 关闭。

结果显示， 24 周和 52 周后，试验组的临床缓解率分别为 57% 和 59.2%，而安慰剂组为 41% 和41.6%。试验组与对照组的产生副作用相似，主要是肛门脓肿和直肠痛，手术和注射细胞或生理盐水也可能是导致这些副作用的原因。

图片来自文献[1]

目前有研究[5 ]提出了克罗恩病肛周化脓和复杂瘘管的处理方法就包括了干细胞治疗，在适当的手术和药物准备后注射自体或同种异体脂肪干细胞（ADSCs）。

干细胞：打开克罗恩病治疗的新大门

总体而言，同种异体细胞的成功极大地促进了克罗恩肛周瘘疾病的临床进展，干细胞疗法可以使用一个或多个通用供体，并避免对患者进行额外的外科手术。对于克罗恩患者，全身治疗可以减少肠管官腔炎症，而细胞疗法可以用于治疗局部难治性病灶。干细胞试验在患者数量和随访方面的相对稳健性，为克罗恩病肛周瘘的治疗打开了大门。

参考资料：

[1] Buscail E, Le Cosquer G, Gross F, Lebrin M, Bugarel L, Deraison C, Vergnolle N, Bournet B, Gilletta C, Buscail L. Adipose-Derived Stem Cells in the Treatment of Perianal Fistulas in Crohn's Disease: Rationale, Clinical Results and Perspectives. Int J Mol Sci. 2021 Sep 15;22(18):9967. doi: 10.3390/ijms22189967. PMID: 34576129; PMCID: PMC8470328.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34576129/

[2] Brochard C, Siproudhis L, Wallenhorst T, Cuen D, d'Halluin PN, Garros A, Bretagne JF, Bouguen G. Anorectal stricture in 102 patients with Crohn's disease: natural history in the era of biologics. Aliment Pharmacol Ther. 2014 Oct;40(7):796-803. doi: 10.1111/apt.12894. Epub 2014 Aug 11. PMID: 25109493.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25109493/

[3] Sheikholeslami A, Fazaeli H, Khoshandam M, Kalhor N, Eshaghhosseini SJ, Sheykhhasan M. Use of Mesenchymal Stem Cells in Crohn's Disease and Perianal Fistulas: A Narrative Review. Curr Stem Cell Res Ther. 2021 Sep 16. doi: 10.2174/1574888X16666210916145717. Epub ahead of print. PMID: 34530720.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34530720/

[4] Wagner W, Wein F, Seckinger A, Frankhauser M, Wirkner U, Krause U, Blake J, Schwager C, Eckstein V, Ansorge W, Ho AD. Comparative characteristics of mesenchymal stem cells from human bone marrow, adipose tissue, and umbilical cord blood. Exp Hematol. 2005 Nov;33(11):1402-16. doi: 10.1016/j.exphem.2005.07.003. PMID: 16263424.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16263424/

[5] Bouchard D, Abramowitz L, Bouguen G, Brochard C, Dabadie A, de Parades V, Eléouet-Kaplan M, Fathallah N, Faucheron JL, Maggiori L, Panis Y, Pigot F, Rouméguère P, Sénéjoux A, Siproudhis L, Staumont G, Suduca JM, Vinson-Bonnet B, Zeitoun JD. Anoperineal lesions in Crohn's disease: French recommendations for clinical practice. Tech Coloproctol. 2017 Sep;21(9):683-691. doi: 10.1007/s10151-017-1684-y. Epub 2017 Sep 19. PMID: 28929282.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28929282/