D-VCd方案治疗新诊断的轻链淀粉样变性患者

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▼   第63届美国血液学年会（ASH）于2021年12月11日-14日在美国召开。三度医学特设【ASH 2021】肿瘤心脏病学专栏，精选数篇肿瘤心脏病学相关内容，邀请 大连医科大学附属第一医院 的 赵德婉 教授进行解读，与医学同道共享前沿动态资讯与研究结论。  

背景

轻链（AL）淀粉样变性是一种浆细胞疾病，其特点是不可溶性淀粉样纤维沉积在器官中，导致器官功能障碍甚至死亡。 ANDROMEDA研究（NCT03201965）6个月和12个月的随访数据分析显示，在硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松（VCd）的标准治疗方案中加入达雷妥尤单抗（daratumumab）皮下注射，疗效优于VCd方案，其血液学完全缓解（CR）率更高，具有可接受的安全性。 基于这些发现，达雷妥尤单抗与VCd的联合治疗方案（D-VCd）于2021年1月在美国和2021年6月在欧盟被批准用于治疗新诊断的AL淀粉样变性。 本文将呈现ANDROMEDA研究随访18个月的数据分析结果。  

方法

ANDROMEDA是一项随机、开放性、主动控制的3期研究，纳入新诊断的AL淀粉样变患者，其血液相关指标可测，≥1个器官受累，心功能I-IIIA级，估算肾小球滤过率≥20mL/min，不伴具有症状的多发性骨髓瘤。  

患者随机（1:1）接受6个28天为一周期的D-VCd或VCd方案治疗。每周给药一次：硼替佐米（1.3mg/m2）、环磷酰胺（300mg/m2，最高500mg/周），地塞米松（20-40mg）。在第1和第2周期中，每周一次达雷妥尤单抗皮下注射（1800mg与重组人透明质酸酶PH20共同配制，总体积15毫升），在第3至第6周期中每2周给药一次。D-VCd组的患者在第6个周期后继续达雷妥尤单抗单药治疗，每4周一次（从首次用药起共24个周期）。

主要终点是总体（即在任何时候）血液学CR率，这里定义为连续两次随访游离轻链（FLC）水平和比率（FLCr）恢复正常，血清和尿液免疫固定电泳阴性；如果受累FLC低于正常上限，则不要求未受累的FLC水平和FLCr正常。   次要终点包括主要器官恶化的无进展生存期（PFS）、器官反应率、血液学反应时间、总生存期（OS）和安全性。    

结果

共有388名患者被随机分入D-VCd组（N=195）或VCd组（N=193）。 截止到2021年5月，D-VCd和VCd组的中位治疗时间分别为21.3和5.3个月。在D-VCd治疗组中，149名患者（77.2%）在完成6个周期的D-VCd治疗后接受了达雷妥尤单抗单药治疗；其中17名患者（11.4%）仍在接受治疗。深度血液学反应的比率在D-VCd治疗组中更高（见表）。 中位随访25.8个月，D-VCd治疗组的血液学反应率明显高于VCd治疗组（59.5% vs 19.2%；OR 6.03 [3.80-9.58]；P<0.0001）。同样，更多的患者获得了非常好的部分反应（VGPR）或≥VGPR（D-VCd  vs  VCd，79.0% vs 50.3%；OR 3.74 [2.39-5.86]；P<0.0001）。

在有治疗反应的患者中，D-VCd组从治疗到≥VGPR的中位时间（0.56个月）比VCd组（0.82个月）更短。与随访6个月时的心脏反应率分析结果（D-VCd vs VCd，42% vs 22%）相似，18个月时D-VCd组与VCd组相比，心脏反应率更高（53% vs 24%）。同样，在18个月时，D-VCd组的肾脏反应率仍优于VCd组（58% vs 26%，6个月时[54% vs 27%]）。

共有79人死亡（D-VCd，N=34；VCd，N=45）。

在D-VCd组，从随访12个月到18个月，只新增了1例3/4级治疗相关突发不良事件（119[61.7%] vs 118[61.1%]），没有新增输液相关反应的报告。OS和主要器官恶化的PFS将在大约200个事件发生后公布。

 结论

 以上结果证明了在更长时间的随访中，D-VCd方案与VCd方案相比，在血液学和器官反应方面具有持久的临床优势，尽管应该注意到D-VCd组的许多患者在6个周期的D-VCd治疗结束后继续达雷妥尤单抗单药治疗，而VCd组的患者停止了治疗。尽管如此，该研究仍然支持在新诊断的AL淀粉样变患者中D-VCd方案的推荐级别高于VCd。 在最近获得批准后，D-VCd代表了AL淀粉样变性患者的一种新的标准治疗方案。

专家点评

免疫球蛋白轻链淀粉样变性是一种致命的系统性淀粉样变性，诊断通常不及时，预后差，受累器官功能衰竭是导致死亡的主要原因，心脏和肾脏是常见的受累器官。快速达到深度的血液学反应能够明显改善预后。

相比于VCd方案，D-VCd方案能够更快获得深度血液学缓解，且有更高的治疗反应率，已被包括美国国家综合癌症网络（NCCN）等多个指南列为初发AL淀粉样变患者（适合移植和不适合移植）的首选推荐治疗方案。

 【参考文献】

Blood (2021) 138 (Supplement 1): 159.

https://doi.org/10.1182/blood-2021-146820

图文设计：三度医学 彼岸 排版编辑：三度医学 Simin 责任编辑：三度医学 May    

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