明年康方生物的战略方向在哪里?与默沙东的联合告诉你

2022
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新康界
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先进的技术平台是药企能够持续创新的基础。

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编辑| 牛果 成功的Biotech公司应重视技术平台的开发,。康方生物是一家成立之初就重视平台建立的Biotech公司,目前已成功建立ACE平台(康方全方位探索)并且开发了TETRABODY技术(TETRABODY一词是源于四价抗体tetravalent antibody的混合词,意指康方设计及生产的四价双特异抗体)。或许正是如此,康方生物才深受顶级投资机构和产业资本青睐。

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图1. 康方专利发明人的分布情况

如图1所示,由公司专利发明人的情况可知,康方生物创始人团队夏瑜博士、王忠民博士、李百勇博士、张鹏博士均深入参与了研发工作,属于公司真正意义的核心研发人员。

2015年对于康方生物来说,应该是意义非凡的一年。在这一年,康方生物将CTLA-4单抗AK107 (Quavonlimab, MK1308) 以两亿美元总对价授权给默沙东,使得康方生物一炮而红。康方生物在CTLA-4靶点现有两个专利(参见图2的CTLA-4靶点)。根据默沙东CN111727056A及WO2021178611A的CTLA-4联用专利申请(参见图2的CTLA-4靶点虚线框申请)披露信息,笔者认为康方CN105296433B为授权给默沙东的CTLA-4抗体专利。目前,该CTLA-4单抗MK1308已进入III期临床。 15121640215293441

图2.康方生物抗肿瘤领域部分管线对应的专利布局

a. N/A为暂无对应临床管线

b. 虚线框专利申请为非康方生物专利申请

图2示出了康方双抗产品专利布局情况。康方生物通过各个靶点抗体片段保护,并利用专有双抗平台TETRABODY技术实现了核心的PD-1抗体/抗原结合片段与各个靶点抗原结合片段联合的双抗产品,从而将抗体片段模块化保护,联合形成康方生物相互交织的专利网络。

PD-1/CTLA4双抗 (Cadonilimab,AK104)

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图3. PD-1/CTLA4双抗AK104结构示意图

根据康方生物公开资料显示,与PD-1与CTLA-4联合疗法相比,AK104毒性显著降低,具有明显的安全性和疗效优势。AK104是采用康方生物独有的TETRABODY平台技术。如图3所示,AK104结构模式属于Morrison模式(IgG-scFv形式)。也就是说,AK104通过靶向PD-1的IgG抗体+靶向CTLA-4的scFv片段组合而成。

康方生物在布局该管线的专利时,同时以三个并行的申请对CTLA-4 (CN109963588A)、PD-1 (CN106977602B)抗体和PD-1/CTLA-4双抗 (CN106967172B)(如图 2红框圈出的3个申请)进行专利保护。在PD-1/CTLA-4双抗的申请中,同时要求保护了:(1)靶向PD-1的IgG抗体+靶向CTLA-4的scFv片段及(2)靶向PD-1的scFv片段+靶向CTLA-4的IgG抗体。但由于该申请中并没有提供第(2)种方案的实施例,因此中国局授权的保护范围落在第(1)种方案。

进一步地,康方生物申请了具有Fc区域突变的PD-1/CTLA-4双抗(CN112300286A);并且申请了Fc区域突变的PD-1抗体申请(CN112300280A)。Penpulimab (AK105)是康方生物与中国生物制药合作开发的PD-1单抗。今年8月,Penpulimab(派安普利单抗,AK105)获得中国国家药监局(NMPA)的批准上市,成为了第五款正式获批上市的国产PD-1抑制剂。

派安普利单抗的序列其实与PD-1/CTLA-4双抗AK104中靶向PD-1抗原结合序列应该大体一致。故,与PD-1/CTLA-4双抗的专利及其后续改进Fc区域的专利相对应,PD-1抗体专利CN106977602B和专利申请CN112300280A构成了AK105的基础专利。由于康方生物将以其 AK105 项目的知识产权进行出资,相关专利及专利申请(图2黄框标注申请)权益已转移至与正大天晴的合资公司,即正大天晴康方(上海)生物医药科技有限公司。

PD-1/VEGFA双抗(AK112)

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图4.PD-1/VEGFA双抗AK112结构示意图

AK112 是康方生物自主研发,全球行业内首个进入临床研究的PD-1/VEGF双特异性抗体。AK112 也是基于康方生物自有TETRABODY技术设计,可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合,并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。如上图所示,AK112与AK104相同,采用了Morrison模式。其中,靶向VEGFA的功能区IgG部分源于上市单抗Avastin(贝伐珠单抗,Bevacizumab)氨基酸序列(具体序列参见CN1259962A,专利权已到期),而靶向PD-1的区域PD-1单链抗体源自于CN106977602B(即AK105基础专利,如图2所示)披露的序列。

进一步地,康方生物布局了CN112830972A专利申请,该申请亦是对应于双抗Fc区域的改造:使Fc区域突变(即,在Fc区域第234位点、235位点和237位点突变)以减少或消除抗体介导的ADCC、CDC毒副作用,以进一步保护含有Fc区域突变的PD-1/VEGF双特异性抗体。

PD-1/CD73双抗(AK123)

AK123可抑制CD73的外核苷酸酶活性,减少腺苷的积累,从而解除抗肿瘤免疫活性抑制;同时可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合,解除免疫抑制。在该AK123的基础专利申请(如图2所示)中,康方生物同时布局了具有图5结构的双抗。

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图5. PD-1/CD73双抗结构示意图

在该申请主要涉及以下方案的双抗:(1)靶向PD-1的IgG部分A+靶向CD73的scFv部分C+有FcγR的结合活性的Fc区域B;(2)靶向CD73的IgG部分A+靶向PD-1的scFv部分C+有FcγR的结合活性的Fc区域B;(3)靶向CD73的IgG部分A+靶向PD-1的scFv部分C+无FcγR的结合活性Fc部分B(即,引入第234位点、235位点和237位点突变);(4)靶向PD-1的IgG部分A+靶向CD73的scFv部分C+无FcγR的结合活性的Fc部分B;其中,A、B、C对应于图5所示的A、B、C。

对于AK123究竟采用何种设计,目前康方生物相关数据披露并不多,但根据专利中公开数据,笔者推测AK123应该是属于第(3)种方案。与PD-1/VEGFA双抗或PD-1/CTLA-4双抗的专利保护策略相似,除了PD-1/CD73双抗的专利外,康方生物亦将抗CD73抗体以单独申请进行保护。此外,还需要指出的是, PD-1/CD73双抗的靶向PD-1的抗原结合片段亦是采用了AK104抗体基础专利申请的抗PD-1抗体的CDR序列(如图2所示)。

由此可知,在康方目前披露管线中,3个靶向PD-1的双抗产品均是采用相同PD-1抗体轻链重链可变区CDR,均来源于PD-1单抗AK105的基础专利,形成以该PD-1抗体序列为核心的向外延伸的专利网络。

此外,根据康方生物官网公开的信息,康方生物在双抗部分还有AK129(PD-1/LAG3)和AK130(TIGIT/TGF-β)的管线,但是笔者并未检索到相关专利的公开信息。对于AK129(PD-1/LAG3),因为康方生物已有三款靶向PD-1的双抗的靶向PD-1抗原部分均是源于AK105基础专利(如图1所示),因此笔者推测AK129仍然有可能采用相似序列。而对于AK130,由于康方并无相关靶点专利信息公开,尚无法预期其序列和结构。

此外,康方在与默沙东协议中保留以MK1308单抗片段开发双抗的权利。因此,我们亦可以预期康方生物未来将会有采用MK1308的序列的双抗产品。康方生物还布局了CD47单抗产品(AK117)。有趣的是,笔者发现CN107286242B为康方生物和杭州翰思生物联合申请的PD-1抗体专利(目前该申请翰思生物权利已转让至翰思生物与乐普生物合资公司(翰中生物)。而杭州翰思生物首创了PD-1/CD47双抗,该双抗中靶向PD-1抗原的序列正是来源于康方和翰思的联合申请。因此,笔者认为康方生物在未来亦有通过Tetrabody技术开发PD-1/CD47双抗的可能。

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中康FIC Intelligence是一款辅助企业进行品种改良和创新决策的分析型数据库。该库重点围绕全球上市的1类新药及临床管线进行信息整理,并基于药物的通用名,适应症,靶点,公司4类核心属性进行数据体系的打造,旨在成为“一键检索,全景分析”的高效项目评估工具。

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关键词:
默沙东,康方,生物,战略,联合,专利,靶向,抗体,序列,双抗

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