2021 ESMO | 依洛尤单抗降低多柔比星、曲妥珠单抗序贯治疗诱导的心脏毒性和炎症反应的机制

2021-12-22 10:41 三度医学

依洛尤单抗降低多柔比星、曲妥珠单抗序贯治疗诱导的心脏毒性和炎症反应的机制

欧洲肿瘤内科协会-ESMO立足肿瘤学领域,体现了肿瘤心脏病学作为新兴交叉学科在“交叉和进展”过程中的趋向，或者说学科融合状态。针对ESMO涉及肿瘤心脏病学壁报和口头报告摘要，三度医学特邀大连医科大学附属第一医院肿瘤心脏病学团队进行解读。

背景

抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9 （PCSK9）已成为治疗高胆固醇血症和相关心血管疾病的新疗法。依洛尤单抗是一种 PCSK9 抑制剂，当他汀类药物（±依折麦布）增加到最大耐受治疗剂量时，能进一步降低动脉粥样硬化性心血管疾病患者心血管事件的风险。

ODYSSEY OUTCOMES最新的试验数据表明，将阿利西尤单抗加入他汀类药物（±其他降脂药物）最大耐受治疗剂量时，可降低近期急性冠脉综合征患者发生心血管事件的风险。

方法

人类胎儿心肌细胞（HFC 细胞系）暴露于亚临床浓度的多柔比星、曲妥珠单抗，两者（均为 100 nM）的序贯治疗，单独或与依洛尤单抗（50 nM）联合治疗 48 小时。潜伏期后，我们进行了以下测试：通过分析线粒体脱氢酶活性，测定细胞活力，研究脂质过氧化（量化细胞丙二醛和 4-羟基壬烯醛），细胞内 Ca2+ 稳态。

此外，还进行了促炎研究（NLRP3 炎症小体的激活，TLR4/MyD88 的表达，mTORC1 Fox01/3a，p65/ NF-κB的转录激活和与心脏毒性有关的细胞因子（白介素 1β、8、6）的分泌。

结果

依洛尤单抗与多柔比星单独或依次与曲妥珠单抗共同孵育可发挥心脏保护作用。与未处理细胞相比，细胞活力提高 35-43%（所有 p<0.05）。依洛尤单抗通过 MyD88/ NF-κB /细胞因子轴和 mTORC1 Fox01/3α 介导的机制显着降低心脏毒性。

结论

我们首次证明 PCSK9 抑制剂依洛尤单抗在多柔比星和曲妥珠单抗暴露期间对心肌细胞产生直接影响，这为其在癌症患者中的应用提供了新的线索。

专家点评

PCSK9抑制剂目前临床上应用的主要有两种，一种是依洛尤单抗，另一种是阿利西尤单抗。PCSK9抑制剂通过抑制PCSK9的产生，影响PCSK9与肝细胞LDLR的结合，使PCSK9对LDLR降解作用降低，升高肝细胞LDLR的数量，进而降低血LDL水平达到心血管保护的作用。临床已经证实PCSK9抑制剂能够在他汀类药物（±依折麦布）基础上进一步降低高危和超高危ASCVD患者心血管事件风险，能够起到稳定动脉粥样硬化斑块，甚至逆转动脉粥样硬化斑块等作用。

ODYSSEY OUTCOMES最新的试验数据表明，阿利西尤单抗在他汀类药物基础上可降低近期急性冠脉综合征患者发生心血管事件的风险。本文证实依洛尤单抗在体外通过MyD88/NF-kB/mTORC1通路降低多柔比星、曲妥珠单抗序贯治疗诱导的心脏毒性和炎症反应。期望依洛尤单抗能够在癌症患者中得到应用，提供其对心肌细胞的保护作用，减低癌症患者心血管事件风险。

图文设计：三度医学彼岸

排版编辑：三度医学 Simin

责任编辑：三度医学 May

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