临床已启动!NK免疫细胞治疗卵巢癌等实体肿瘤向前迈进

2022
01/14

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NK细胞已经被广泛应用到癌症等疾病的临床治疗研究当中。

自然杀伤细胞(NK细胞)是先天免疫系统的重要组成部分,在不需要事先抗原刺激的情况下,介导对病毒感染和恶性细胞的强大反应。

近日,日本京都大学已经启动了干细胞来源NK细胞治疗卵巢癌的临床试验,今年9月首例50岁女性参加临床试验后至今未出现严重副作用。本次临床试验还将有18例卵巢癌患者参与,共同验证疗效安全性和有效性。

这让人们看到了NK细胞在癌症治疗领域的巨大潜力。

新综述:NK细胞通过多种机制杀死癌细胞

NK细胞已经被广泛应用到癌症等疾病的临床治疗研究当中。那么,NK细胞是如何帮助人们抗癌的呢?发表于《Stem Cell Research & Therapy 》的一篇综述详细介绍了NK 细胞的生物学特征,以及通过各种手段延长其寿命和增强抗癌功能。

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自然杀伤(NK)细胞是一种天然淋巴细胞,约占外周血淋巴细胞的5-15%,与B和T淋巴细胞相比,其半衰期较短,因此需要持续补充,NK细胞由骨髓中的CD34+造血祖细胞发展而来,它们的分化在外周淋巴组织中完成。

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图片来自文献[1] NK细胞发育历程

NK细胞可以通过多种机制杀死靶细胞,主要利用两种细胞毒机制——颗粒胞吐和死亡受体。

对于颗粒胞吐,含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒被释放到免疫突触中。通过在靶细胞膜上形成孔洞,穿孔素促进颗粒酶进入靶细胞,在那里这些蛋白酶裂解靶诱导细胞凋亡。死亡受体包括Fas配体(FasL)和肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL),它们与靶细胞上的配体结合,从而诱导细胞凋亡。此外,NK细胞还参与包括树突状细胞(DC)、T和B细胞在内的其他关键免疫细胞相互作用的复杂网络,通过细胞因子和趋化因子启动适应性免疫[1] 。

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与其他免疫细胞相比,NK细胞在癌症免疫治疗中的优势包括快速有效的反应,不会引发移植物抗宿主病(GvHD),轻微甚至没有细胞因子释放综合征(CRS),并且没有神经毒性。

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图片来自文献[1]

NK细胞:增强机体免疫,用于肿瘤治疗

免疫记忆是免疫系统的重要一环,包括B和T淋巴细胞等在与以前接触过的抗原再次相遇时,可通过免疫记忆迅速产生反应。长期以来,NK细胞一直被认为是短暂的、非特异性的,并且不能记住先前的抗原。

然而,最近的研究支持NK细胞记忆的存在。类似记忆的特征可以通过IL-12、IL-15和IL-18等细胞因子短期激活NK细胞而产生,称为细胞因子诱导记忆样NK细胞(CIML NK细胞),从而延长其寿命和增强抗癌功能。

临床前研究和早期临床试验证明了CIML NK细胞的安全性和临床应用前景,使它们成为新的过继细胞免疫治疗策略的热点细胞类型。此外,正在努力用新的基因结构武装它们,以增强肿瘤的靶向性和功能[1]。

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图片来自文献[1]

NK细胞治疗癌症的新研究进展

近年来,科学研究已经发现,这种延长寿命和增强抗癌功能的胞因子诱导记忆样NK细胞(CIML NK细胞),在临床试验中表现出了巨大的应用前景。

在一项动物试验中[2],IL-12/15/18预激活的小鼠NK细胞与放射联合显著减少了小鼠肿瘤的生长,并显著延长了受体小鼠的存活。22%的治疗小鼠完全排斥肿瘤并保持无瘤状态。

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图片来自文献[2]

此外,对CIML NK细胞抗卵巢癌的研究表明[3],与传统的NK细胞相比,CIML NK细胞能够增强多种细胞因子的产生和对卵巢癌细胞的杀伤作用。

在临床研究方面,在复发/难治性急性髓系白血病(AML)患者中首次进行了CIML NK细胞的1期临床试验(NCT01898793)[4],在患者接受氟达拉滨和环磷酰胺去淋巴后,输注CIML NK细胞。这项研究共纳入了19名患者,可评估的患者中没有一人出现任何重大毒性反应,包括细胞因子释放综合征(CRS)或移植物抗宿主病(GvHD)等。结果显示,有超过 50%的患者能够清除原始细胞,达到完全缓解。

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图片来自文献[4]

此外,目前还在开展CIML NK细胞在半相合造血干细胞移植后复发的髓系恶性肿瘤患者中的应用(NCT04024761);以及评估同种异体CIML NK细胞在晚期转移性头颈癌患者中的潜在安全性和潜在疗效(NCT04290546)等研究。

最近的研究还将嵌合抗原受体(CAR)应用于CIML NK细胞。目前已经在体外和异种小鼠模型中[5]证明了CAR-CIML NK细胞治疗NK耐药的B淋巴瘤恶性肿瘤的可行性和有效性,过继转移后,CAR-CIML细胞在体内增殖,显著降低了肿瘤负担,提高了治疗小鼠的存活率。

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图片来自文献[1]

总结

目前,基于NK细胞的过继细胞疗法是研究的一大热点,尤其在肿瘤治疗领域。已经有许多临床研究正在或者已经评估了其安全性与疗效。同时,有一些存在问题也有待解决,如过继转移的NK细胞持久性差、难扩增和易耗尽。此外,NK细胞的治疗在实体肿瘤中的疗效仍有待提高。有研究者认为,为了实现 NK细胞持续增强的效应功能,未来可以与CAR等基因工程相结合,以提高其抗原特异性。这一点已经在探索中,并取得了令人鼓舞的初步结果。

参考文献:

[1] Tarannum M, Romee R. Cytokine-induced memory-like natural killer cells for cancer immunotherapy. Stem Cell Res Ther. 2021 Dec 4;12(1):592.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34863287/

[2] Ni J, Miller M, Stojanovic A, Garbi N, Cerwenka A. Sustained effector function of IL-12/15/18-preactivated NK cells against established tumors. J Exp Med. 2012 Dec 17;209(13):2351-65.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23209317/

[3] Uppendahl LD, Felices M, Bendzick L, Ryan C, Kodal B, Hinderlie P, Boylan KLM, Skubitz APN, Miller JS, Geller MA. Cytokine-induced memory-like natural killer cells have enhanced function, proliferation, and in vivo expansion against ovarian cancer cells. Gynecol Oncol. 2019 Apr;153(1):149-157.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30658847/

[4] Romee R, Rosario M, Berrien-Elliott MM, Wagner JA, Jewell BA, Schappe T, Leong JW, Abdel-Latif S, Schneider SE, Willey S, Neal CC, Yu L, Oh ST, Lee YS, Mulder A, Claas F, Cooper MA, Fehniger TA. Cytokine-induced memory-like natural killer cells exhibit enhanced responses against myeloid leukemia. Sci Transl Med. 2016 Sep 21;8(357):357ra123.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27655849/

[5] Gang M, Marin ND, Wong P, Neal CC, Marsala L, Foster M, Schappe T, Meng W, Tran J, Schaettler M, Davila M, Gao F, Cashen AF, Bartlett NL, Mehta-Shah N, Kahl BS, Kim MY, Cooper ML, DiPersio JF, Berrien-Elliott MM, Fehniger TA. CAR-modified memory-like NK cells exhibit potent responses to NK-resistant lymphomas. Blood. 2020 Nov 12;136(20):2308-2318.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32614951

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关键词:
NK细胞,卵巢癌,肿瘤,细胞,免疫,临床,癌症,因子,抗原,淋巴

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