浆细胞白血病的诊断和治疗新进展，附最新治疗案例

PCL的诊断标准最初是由Kyle等于1974年制定，要求循环浆细胞超过20%，外周血浆细胞绝对值大于2 × 10⁹/L。最近发现外周血浆细胞≥5%的患者具有相似的不良结局，可以按照PCL治疗。考虑到当前定义可能低估疾病的真实发病率，并且为了更全面地包含由于存在循环浆细胞导致的不良预后，建议重新审视PCL的诊断标准，但IMWG PCL诊断标准的正式更新迄今尚未发表

在过去20年中随着新型治疗药物的引入，MM患者的OS已得到改善，治疗时间也显著延长，但随后对MM产生进化选择压力，后果是可能导致继发性PCL(sPCL)的发生率增加。

尽管浆细胞疾病的治疗手段不断发展，但PCL患者的生存率仍然不佳。在引入新疗法之前，PCL患者的中位OS为4-6个月。尽管出现了包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体治疗和骨髓移植在内的这些治疗，但pPCL患者的中位OS仅略有改善，长期生存期保持较低水平（4年OS仅28%）。最近的一项分析表明，中位生存期因风险状态而改变，相对于全部患者的51个月，高危患者中位OS仅有19个月

与MM相比，pPCL具有独特的生物学和临床特征pPCL诊断的中位年龄为61岁，比典型MM患者的平均诊断年龄约小10岁。pPCL表现为显著贫血、血小板减少、肾功能不全、高钙血症和肿瘤负荷增加（表现为乳酸脱氢酶和β2-微球蛋白升高，以及明显的骨髓浆细胞浸润）。轻链和非分泌亚型在pPCL中更常见，髓外受累在pPCL中同样更常见，可能与肿瘤细胞粘附分子(CD56、LFA-1、LFA-3、VLA-5)表达减少有关，从而损害PC在BM15-18内的滞留。相反，pPCL中溶骨性病变比MM中少见。

MM和pPCL的免疫表型均表达CD38和CD138；但与MM相比，pPCL细胞的CD20、CD27、CD28和CD45表达较高，而CD9、CD56、CD117和HLA-DR表达较低，此外pPCL的核型常表现为亚二倍体，这与预后不良有关；1号染色体畸变（1p缺失和1q扩增）被IMWG认为是MM的不良细胞遗传学异常，这在pPCL中也常见。重要的是，在高达50%的pPCL中存在17p缺失，这是一种臭名昭著的高风险标志物。pPCL最常见的异常是t(11；14)，高达 25%-70%，相比之下仅15-20%的MM患者中存在t(11；14)。

有证据表明，在累及中枢神经系统的MM患者发生PCL风险较高。PCL与急性白血病有一些相似之处，包括疾病发展动力学、需要更紧急地开始治疗和既往报告的治疗肿瘤溶解风险等。

pPCL的初始诊断检查与MM相似，包括CBC/分类计数、肌酐、钙、LDH、β2-微球蛋白、白蛋白、血清蛋白电泳/免疫固定、血清游离轻链、24h尿液采集（用于总蛋白检测）、电泳/免疫固定电泳、骨髓穿刺和活检等；由于骨外浆细胞瘤的发生率较高，应进行PET-CT检测；骨髓标本应送去进行FISH形态学、流式细胞术和细胞遗传学检查；如果根据临床表现（例如头痛、颅神经麻痹、明显的PB白细胞增多和射线照片上显示大浆细胞瘤似乎侵犯大脑或脊髓）怀疑中枢神经系统或软脑膜受累，则可以进行腰椎穿刺进行脑脊液细胞学检查和流式细胞术；应评估肿瘤溶解综合征(TLS)风险。

与MM一样，不良细胞遗传学异常是预后更差的主要决定因素，而年龄≥60岁、血小板计数≤100 × 10⁹/L和PB PC计数≥20 × 10⁹/L也是生存较差的预测因素。

历史上，pPCL患者的中位总生存期仅有4-11个月，而后广泛使用的新型药物和自体干细胞移植(ASCT)适度改善了生存率。SEER数据显示，1973-1995年、1996-2000年、2001-2005年和2006-2009年期间诊断为pPCL的445例患者的中位OS分别为5、6、4和12个月30。在接受ASCT的患者中，生存期可能为2-3年，这一数仍显较差，因为与之相比MM人群中仅有一小部分如此。

近年来，pPCL的治疗策略主要是是诱导后给予ASCT巩固，部分患者可减少强度预处理异基因造血细胞移植(RIC-allo)。下表为PCL主要的前瞻性和回顾性研究数据，下面针对部分研究进行详细解读

新诊断原发性PCL患者的前瞻性临床研究

法国骨髓瘤协作组(IFM)针对pPCL患者进行了一项前瞻性2期研究（上表1）。患者年龄为18-70岁的新诊断的pPCL（外周血浆细胞≥2 × 10⁹/L，或外周血浆细胞≥20%）。诱导治疗：D 1、4、8和11皮下给予硼替佐米1.3 mg/m²，D4静脉给予聚乙二醇多柔比星30 mg/m²，D1、4、8和11口服地塞米松40 mg/天(PAD)或D1、4、8、11硼替佐米1.3 mg/m2，D 1、8环磷酰胺300 mg/m²，D1、4、8、11口服地塞米松40 mg/日 (VCD)。诱导治疗共4个周期，如果受试者达到≥SD且循环浆细胞< 1%，则进行ASCT，随后进行RIC-allo（达到≥VGPR，且在其他方面适合RIC-allo或连续ASCT的患者），随后来那度胺、硼替佐米和地塞米松与来那度胺交替治疗1年。

研究共入组40例，中位随访28.7个月，中位PFS为15.1个月，中位OS为36个月。完成4周期诱导的35例患者诱导后ORR为69%，25例行ASCT，其中16例患者随后接受RIC-allo，接受RIC-allo的患者中35%在数据发表时出现复发。

这项研究是利用新型药物和造血干细胞移植进行的首批pPCL前瞻性研究之一，证实pPCL仍是MM的高危类别，中位PFS为15个月，接近“双重打击”MM患者的预后。然而，仍有一些尚未回答的问题：首先，RIC-allo在PCL中的作用及其在标准和高危MM中的应用仍受到质疑，迄今为止ASCT和串联RIC-allo的最大随机研究未显示获益。最后，本试验的诱导方案可以说不包括一个领域中的“现代方案”，该领域正越来越多地转向4种药物诱导组合，包括CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节剂(IMiD)和糖皮质激素。对于PCL患者，应使用和MM最高的风险患者一样的最佳现代方案。

最近的方法集中于使用下一代PI-卡非佐米。在欧洲进行的一项单臂、2期、多中心研究EMN12/HOVON129（上表2）使用卡非佐米作为pPCL的诱导和维持方案：≤65岁患者给予卡非佐米、来那度胺和地塞米松(KRd)治疗4周期，然后ASCT和/或auto-RIC allo（如合适）巩固治疗，移植后给予KRd巩固和维持治疗；>65岁患者，给予8个周期的KRd治疗，随后KR维持治疗。该研究显示了可喜的结果：迄今为止，33例治疗患者的ORR为93%，33%的患者达到了≥CR。

针对pPCL进行的最早前瞻性试验之一是来那度胺联合地塞米松（上表未列入）。研究使用来那度胺和地塞米松4个周期治疗新诊断的pPCL患者，之后患者可继续接受ASCT或继续接受来那度胺和地塞米松治疗共8个周期，具体由研究者决定。共有23例患者在本试验中接受治疗，结果ORR为73.9%，15/23例患者继续接受ASCT，其中9例接受单次ASCT，4例接受串联ASCT，1例接受串联auto-RIC allo。中位随访34个月，中位PFS为14个月，中位OS为28个月。本研究再次在前瞻性研究中证实了pPCL是常规治疗的不良预后，并且细胞遗传学特征差、乳酸脱氢酶水平高和国际分期系统(ISS)等标准风险因素不影响临床结局，当然这项研究是硼替佐米用于多发性骨髓瘤之前进行的。

新诊断MM（包括pPCL）的前瞻性临床研究

有针对新诊断多发性骨髓瘤的大型前瞻性研究很少纳入pPCL，除了SWOG1211随机2期研究（上表3），RVd联合/不联合elotuzumab治疗新诊断的高危MM患者。在设计研究时，RVd是新诊断MM的标准治疗，而靶向SLAMF7(CS1)的单克隆抗体elotuzumab认为是MM患者的一种极具前景的疗法。研究规定的pPCL为每毫升外周血中浆细胞≥2000个，或手动分类计数≥20%，作为允许入组试验的高风险特征。

患者给予8周期RVd或8周期elotuzumab+RVd诱导治疗，后RVd伴或不伴elotuzumab维持治疗。共入组7例pPCL患者，其中RVd组4例，elotuzumab+RVd组3例。中位随访53个月，试验实验组和对照组的PFS无显著差异。在7例pPCL患者中，RVd组未达到中位PFS，elotuzumab+RVd组的中位PFS为29个月。RVd组pPCL的ORR为75%，elotuzumab+RVd组为100%。尽管SWOG S1211未发现在RVd基础上加用elotuzumab存在结局差异，但该研究为在MM高危人群中使用RVd维持治疗提供了重要支持，尤其是在pPCL中。

总的来说，有3项前瞻性、随机临床研究的中等证据支持在新诊断的PCL患者中使用标准骨髓瘤样诱导治疗方案（KRd或RVd），然后进行ASCT。有中等证据支持在新诊断的pPCL诱导治疗后使用ASCT；1项随机前瞻性试验有中等证据支持使用RVd维持治疗新诊断的pPCL

PCL的回顾性研究

CIBMTR研究（上表5）分析了自体(n = 277)和同种异体(n = 71)HCT的348例pPCL患者的结局。在277例接受ASCT的患者中，249例接受了单次HCT，仅29例接受了串联ASCT。大多数患者(83%)接受了基于硼替佐米的诱导治疗，只有27%的患者在HCT后接受维持治疗。与既往报道一致，ASCT后的结局较差；HCT后4年，PFS为17%，OS为28%。对于接受RIC-allo的71例患者，43例患者接受了单次RIC-allo，而其余28例患者接受了串联ASCT-allo HCT。20%的患者发生2-4级急性移植物抗宿主病(GVHD)，2年时慢性GVHD的累积发生率为45%。4年PFS为19%，OS为31%。总体而言，该分析显示，尽管在该队列中广泛使用了新型药物诱导，但pPCL患者自体和同种异体HCT后的结局仍然较差。

另一个pPCL较常用的方案是多药联合化疗，如阿肯色大学的“Total Therapy”(TT)方案。这些治疗方案中最常用于PCL的是硼替佐米、沙利度胺、地塞米松与顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷联合治疗(VTD-PACE)。对接受TT方案治疗的pPCL患者进行了事后分析（上表4），27例患者接受了TT方案治疗，与CIBMTR分析一致，无论TT方案如何，pPCL患者的结局均不佳，中位OS为1.8年，中位PFS为0.8年，缓解持久性远差于其他MM患者。这些结果再次证实，即使采用积极治疗，PCL结局仍然较差。

过去10年中还有多篇小型回顾性研究报告了原发性和继发性PCL的结局，显示两种新型药物（如IMiD和PI）以及ASCT的结局均存在显著差异。在38例pPCL患者的单中心研究（上表6）中，几乎所有患者均接受了新型药物治疗，74%接受了ASCT，45%达到CR，此外患者从pPCL诊断开始的中位PFS为20个月，中位OS为33个月。另一个由23例患者组成的单中心研究中（上表8），接受ASCT的pPCL患者的中位PFS为5.5个月，OS为18.1个月。总之，回顾性分析证实了pPCL的不良预后，即使在广泛使用新型药物和ASCT的时代也未改变。

梅奥诊所汇总了2000-2019的68例原发PCL患者（外周血浆细胞≥5%）治疗结局，中位随访46个月，认为原发性浆细胞白血病仍然是一种侵袭性疾病，尽管采用了基于药物的新型治疗，但预后较差，需要更新的治疗方案来改善这种破坏性疾病的预后；仅无高危细胞遗传学、一线治疗后最佳血液学缓解达到至少CR和接受SCT（ASCT、串联ASCT或allo-SCT）是OS≥48个月的预测因素。不同治疗方案的缓解情况如下图

pPCL 一旦复发，其中位OS 常不足半年，因此应该更加注重初诊时就达到疗效的最大化以尽可能减少复发。对于复发患者的用药原则是尽量采用前期未使用过的药物的联合治疗，首选加入临床试验。而继发性PCL通常与不佳的结局相关。最近发表的一篇文章中，101例PCL患者从诊断MM至PCL的中位时间为31个月，中位OS为4.2个月。较早的研究显示，sPCL诊断后的中位总生存期仅有1-2个月。

对于初始使用基于RVd的治疗，可在复发时使用基于卡非佐米的治疗；同样，如果发生继发性PCL的MM疾病进展，也应在相同背景下使用基于卡非佐米的治疗。Alsouqi 等用KDTPACE（Car+Dex+Thal+顺铂+ADM+CTX+依托泊苷）的方案治疗复发/难治MM、PCL 及髓外浆细胞瘤患者52 例，其中pPCL10 例，通过该挽救方案，7 例pPCL 患者顺利接受了HSCT 或临床试验，获得了再次缓解的机会。目前关于达雷妥尤单抗或venetoclax治疗pPCL 的数据较少，多数为个案报道，且仅限于复发难治的患者。

挽救治疗可以考虑使用包括泊马度胺、帕比司他、埃罗妥珠单抗、达雷妥尤单抗、isatuximab以及伊沙佐米、塞利尼索和belantamab mafodotin（如可及）的新型药物联合治疗的策略。对于这些难治患者，联合化疗方案也是一种潜在的主要方法，使用大剂量类固醇以及非骨髓毒性药物（如沙利度胺）作为策略的一部分也可能具有优势。

总的来说，目前尚无sPCL治疗的金标准，其治疗为复发/难治性MM的一般治疗方案，区别在于通常无任何治疗可产生持续临床获益。当然也有一些患者可能从使用PI或补救性ASCT中获益，因为PI和补救性ASCT治疗的缓解率良好（60%缓解），然而很少有患者从治疗中持续获益，1年生存率仅有19%。总体而言，根据迄今为止发表的数据，可产生持久缓解的sPCL治疗选择很少。

使用多药联合治疗（包括PI、IMiD和mAb）进行诱导治疗似乎是pPCL的合适策略，虽然ASCT后复发率仍然很高，但考虑到持续缓解的需要，ASCT应适时纳入合适患者中，作为串联ASCT或串联ASCT/allo-SCT的一部分。同样，由于治疗相关死亡率较高，清髓性allo-SCT应仅在临床试验中进行。当然，适合和不适合移植的患者都应该给予巩固和维持治疗，直至疾病进展。

免疫治疗（CAR T-细胞、mAb、双特异性T-细胞衔接器、抗体偶联药物）和小分子抑制剂（如venetoclax）在pPCL治疗中的作用也迫切需要得到验证。