免疫“双子星”如何对付恶性胸膜间皮瘤？

阅读这篇文章，希望您能了解：

 1.免疫T细胞存在两种状态：“战时状态”和“休眠状态”。

2.为了避免T细胞过激，人体有多种“免疫检查点”机制，其中比较重要的两种，一种是PD－1/PD－L1，另外一种是CTLA－4。

3.癌细胞利用“免疫检查点”机制，麻痹了T细胞，逃过免疫系统的监控。

4.免疫“双子星”里两个抗体组合，一个针对PD－1，一个针对CTLA－4，两手同时抓，效果达到1+1>2。

此前，我们讲了恶性胸膜间皮瘤”（MPM）的几种治疗方案，并提到了“双免疫疗法”，即PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂。

为什么“双免疫”治疗，效果会更好呢？

 1T细胞的两种状态：“战时”与“休眠”

免疫T细胞是看守人体“免疫之门”的战士，但不具有广谱的杀伤力。每一个T细胞，就像是一个特殊训练过的战士，只会对一种特定的目标进行杀伤。到底目标是什么，由T细胞表面的T细胞受体决定。

一旦T细胞识别发现了外来入侵者，不管是病毒，还是细菌，T细胞都会奋勇杀敌。

但是，并不是所有的T细胞都会时刻处于奋勇杀敌的状态。在正常情况下，人体T细胞存在两种状态：“战时状态”和“休眠状态”。

只有被激活的 T细胞才处于奋勇杀敌的“战时状态”。而没有被激活的T细胞则处于“休眠状态”，这时即使遇到入侵的病原体，也“假装”看不见。

人体免疫系统为什么不让T细胞一直处于“战时状态”呢？细菌、病毒可能很疯狂，但是人体的免疫系统没有那么疯狂。处于奋勇杀敌状态的T细胞，一旦杀红了眼，就可能因为战斗力爆表而误伤自己人，如果所有T细胞都处于战时状态，不但容易失控，而且在T细胞疲劳之后，如果再有病原体入侵，那么防线就会全线崩溃。

所以，为了让T细胞能“劳逸结合”，从而能够更有效、更长期地看守住人体“免疫之门”，免疫系统就进化出了对T细胞的调控系统：“免疫检查点”（immune checkpoint)。

2癌细胞的骗局：利用“免疫检查点” 让T细胞“休眠”

PD-1/PD-L1是一种“免疫检查点”。PD-1是T细胞表面的一个受体蛋白，也是“战时状态”T细胞的休眠键。当免疫系统觉察到T细胞过度激活，就会用PD-L1来触动PD-1这个“休眠键”，让T细胞休息。

还有一种特殊的T细胞，叫做“调节性T细胞”（Regulatory T cells, 简称Treg）。这是一种细胞形式的T细胞“休眠键”。当免疫系统监测到T细胞过度激活，就会触动一种叫做CTLA -4的蛋白，调动Treg来让T细胞从战时状态转为“休眠”。

这本来是一个完美的调节系统，不幸的是，狡猾的癌细胞竟然从中找到了破绽。

有一些癌细胞能表达PD-L1，遇到处于“战时状态”的T细胞，能够直接按动PD-1这个“休眠键”，使T细胞失去战斗力，无法识别肿瘤细胞并杀灭它。

还有的癌细胞，竟然能招来很多Treg，集中在肿瘤周围的微环境里。即便是杀红了眼的T细胞，冲到这样的环境里，遇到Treg之后，也就进入了休眠状态。

失去了免疫细胞的监管，癌细胞就可以放肆地扩增了。

这个局面，只有在“免疫检查点抑制剂”出现之后，才有所改变。

3双免疫疗法，同时阻断了两种免疫检查点

免疫“双子星”，分别是PD-1 和CTLA-4的抗体，PD-1抗体结合在PD-1上，等于是给 T细胞加了一个安全保护套，不再轻易受到癌细胞的“点穴”。有了PD-1抗体的保护，T细胞可以更长时间存在于激活状态之中，更加奋勇杀敌。

而CTLA-4抗体则可以结合到Treg细胞上的CTLA-4蛋白，抑制Treg细胞的功能，让Treg下岗，不去干扰一般T细胞的杀敌工作，这样就可以有更多的T细胞参与战斗，同时帮助产生记忆T细胞，形成长期记忆，有利于持久战。

所以，这两种抗体，也被称为“免疫检查点抑制剂”，通过同时对两种“免疫检查点”的阻断和抑制，能够帮助人体免疫系统激活和部署更多的活化T细胞，进而识别、攻击并摧毁癌细胞。正是由于这样的机制，免疫“双子星”才能在MPM的治疗中显示出明显的疗效，成为一种取代化疗的一线治疗方案。

2018年，美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本生物学家本庶佑（TasukuHonjo）平分了诺贝尔生理学或医学奖，这两个科学家的贡献，就是他们分别对CTLA-4和PD-1的研究。

4临床试验验证了“双子星”疗效

当然，如果仅有一个理论，不管这个理论如何合理，如何高大上，都不可能成为现代医学的治疗方案。现代医学不是玄学，而是循证医学，需要有临床试验的数据来支持。

支持“双免疫”对MPM治疗的数据，来自CheckMate-743临床研究[2]。这是首个证明PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合治疗比化疗更有效，能够显著提高恶性胸膜间皮瘤患者生存期的临床试验。

在这个开放标签、多中心的III期临床试验中，605名尚未接受过系统治疗的MPM患者随机分组，分别接受标准化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂）或“双免疫”治疗（PD-1抗体药剂量为3mg/kg，每2周一次；CTLA-4抗体药剂量为1mg/kg，每6周一次）。联合治疗的目标治疗时间为24个月。

总生存（OS）是判断一个治疗方案是否有效的金标准。与化疗相比，“双免疫”联合治疗将患者的中位数OS从14.1个月提高到了18.1个月，死亡风险降低了27%，有显著性差异（HR 0.73, 95% CI: 0.61 to 0.87)。如果比较3年生存率，化疗组为15%，“双免疫”联合治疗将3年生存率提高到了23%，相当于近1/4患者生存时间超过3年。

我们前面的文章讲过，MPM分为上皮样和非上皮样，其中非上皮样MPM的患者在接受化疗后预后较差，中位数OS只有8.8个月，但是这类在化疗时代不够幸运的患者，接受双免疫联合治疗后的效果尤其明显，中位数OS提高到了18.1个月，生存期比化疗延长了一倍！(风险比 [HR]: 0.48 [95% 置信区间]: 0.34,0.69)

当然，对于药物来说，只有疗效是不够的，如果副作用太厉害，还是不能成为一个可行的治疗方案。使用“双免疫”治疗后，一般人会出现什么样的副作用？有哪些副作用是免疫治疗特有的？有没有解决副作用的办法？下一篇文章会讲述这些问题。

参考文献：

[1] Y. Liu, P. Zheng, How Does an Anti-CTLA-4Antibody Promote Cancer Immunity?, Trends Immunol 39(12) (2018) 953-956.

[2]P. Baas, A. Scherpereel, A.K. Nowak, N. Fujimoto, S. Peters, A.S. Tsao, A.S.Mansfield, S. Popat, T. Jahan, S. Antonia, Y. Oulkhouir, Y. Bautista, R.Cornelissen, L. Greillier, F. Grossi, D. Kowalski, J. Rodríguez-Cid, P. Aanur,A. Oukessou, C. Baudelet, G. Zalcman, First-line nivolumab plus ipilimumab inunresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre,randomised, open-label, phase 3 trial, The Lancet 397(10272) (2021) 375-386.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）

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