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血清淀粉样蛋白A（SAA）是一种由肝细胞产生后被分泌到血清中的一种急性时相蛋白，当机体发生感染或损伤时,可在4-6h内迅速升高约1000倍，当机体抗原清除后则迅速降低至正常水平。
人类编码SAA的基因聚焦在11号染色体的p15.1区域内，大小为150kb。SAA家族包括SAA1和SAA2编码的急性期SAA（A-SAA）、SAA4编码的SAA（C-SAA）、SAA3编码表观假基因。SAA1和SAA2核苷酸具有90%同源性。除了SAA3基因具有3个外显子和2个内含子结构外，其他基因均包含4个外显子和3个内含子。SAA作为炎症标志物的临床价值近年来得到广泛关注。SAA水平变化对于感染性疾病的早期诊断、危险评估、疗效观察及预后评价都具有重要临床价值。除了在细菌感染中升高外，SAA在病毒感染中亦显著升高，根据其升高的程度或与其他指标联合运用，可以提示细菌性或病毒性感染，从而弥补了目前常用炎症标志物不能提示病毒感染的不足。本综述旨在探讨近年来有关SAA病理生理功能及其与HDL相关性的文献。
循环SAA在慢性炎症的个体中会持续升高。SAA的这种“不恰当”表达已与许多慢性病，包括动脉粥样硬化性心血管疾病和癌症的危险性增加或预后不良有关。SAA是否在这些慢性病的发病过程中起直接作用，或者仅仅是风险增加的标志，过去几十年来一直是研究的热点。例如，研究发现类风湿性关节炎（RA）病人的滑膜组织及血浆中A-SAA mRNA和蛋白质水平显著高于健康者，已证实RA病人的滑膜组织中滑膜细胞，内皮细胞和巨噬细胞可局部表达SAA。有研究报道RA病人血浆SAA水平比对照组及其他疾病组显著增加，且SAA水平与DAS28评分以及其他血清学标志物如红细胞沉降率（ESR）、CRP有显著的相关性，SAA作为一种血清学标志物比CRP和ESR更敏感地反映RA疾病的炎症程度及判断预后。
人们认识到SAA升高与人类动脉粥样硬化（AS）风险增加有关。在一些报道中，血浆SAA水平比广泛使用的炎症临床生物标志物hsCRP更能预测未来心血管事件。最近有研究认为，SAA能够取代载脂蛋白A1与HDL结合，导致HDL不能有效地将周围组织的胆固醇转运至肝脏代谢，导致脂质在内皮下沉积，促进AS的发展。利用病毒载体介导的SAA过表达对小鼠进行的多项功能增益研究表明，SAA参与动脉粥样硬化过程，并不仅仅是反映疾病负担的生物标志物；综合来看，人类流行病学数据和转基因小鼠的结果支持SAA在心血管疾病中的因果作用，尽管不清楚确切的机制。在血液中，绝大多数（~95%）的肝源性SAA通常与高密度脂蛋白（HDL）组分有关。
在严重的炎症反应期间，SAA可以成为HDL上的主要载脂蛋白。SAA 属于载脂蛋白家族中的异质类蛋白质，在正常生理条件下占载脂蛋白总量的1%～ 2%。但是在急性反应时相、慢性炎症性疾病的情况下，炎症因子白细胞介素1（IL-1）、IL-6、肿瘤坏死因子α诱导肝脏大量合成SAA1、SAA2，释放入血的SAA1、SAA2迅速与HDL结合，竞争性取代AopA1成为HDL主要的载脂蛋白，但是SAA并不具备载脂能力，这种成分变化影响HDL功能并参与多种疾病的发生发展。并且，由于SAA取代了HDL上的ApoA1，使得ApoA1对LCAT的激活减少，HDL的载脂能力进一步下降。在脂肪组织中，脂肪细胞膜表面的糖蛋白能够与SAA结合，使HDL滞留在脂肪组织，减少血浆HDL的浓度。除此之外，肝细胞膜表面清道夫受体I不仅是ApoA1的识别受体，也是SAA的识别受体。SAA与肝细胞清道夫受体结合会加速HDL的重塑和降解，使肝细胞对HDL的重塑和降解增加，进而降低了HDL运载胆固醇的效率。由此可见，在不同的机体状态下， HDL的蛋白质组学会发生变化，其中ApoA1的比重和功能直接影响了HDL的载脂能力。鉴于越来越多的证据表明SAA在多种慢性炎症性疾病中发挥致病作用，因此迫切需要了解SAA的生物学功能。正如在最近的综述中所总结的，SAA已被证明能引起多种与它作为先天免疫分子的作用相一致的活性，包括细胞因子诱导、白细胞趋化和参与细胞外基质重塑的基因的上调，包括TGF - β和基质金属蛋白酶。这些活动被归因于通过一些"模式识别受体"（PRR）的信号传导，包括甲酰基肽类受体1（FPRL-1）、FPRL - 2、TLR2、TLR4、SR - BI和CD36。
最近，SAA被证明通过激活NLRP3炎症小体刺激人和小鼠巨噬细胞分泌IL - 1 β。大量体外数据支持SAA在急性感染或组织损伤期间通过刺激多种炎症通路在先天免疫中发挥关键作用的结论。在慢性炎症环境下，SAA可能通过不适当地激活炎症信号参与病理过程。SAA生物学的一个令人困惑的方面是，从体外研究中报告的SAA的强大效应似乎并不容易在体内重现。为保护宿主在静息状态下免受组织损伤，似乎有机制可以钝化循环SAA的炎症效应。如果没有这些机制，在强烈的急性阶段反应中，对SAA的深刻诱导将导致整个身体的无节制的组织损伤，而不是组织损伤或感染部位的目标炎症。如上所述，在正常情况下，血浆中几乎所有的SAA都与HDL相关。此外，大多数体外研究都检测了无脂SAA的作用，而不是HDL相关的SAA，这可能是一个局限性，因为最新的文献表明，当SAA结合HDL时，许多归因于SAA的作用就会丧失。因此，在考虑SAA的体内病理生理效应时，必须考虑SAA与HDL的关系。如前所述，最近的研究结果清楚地表明，无脂和HDL相关的SAA在功能上是截然不同的，并突出了导致SAA与HDL结合和/或解离的过程可能是调节系统性SAA生物学活性的一种机制。目前很少有研究探讨如何调节无脂和HDL相关SAA之间的平衡。
虽然绝大多数循环SAA通常与HDL相关，但一小部分无脂SAA存在于平衡中。调节这种平衡和促进无脂SAA释放的因素可能有望调节循环SAA的生物活性。循环中的HDL由许多重塑因子作用，包括脂肪酶和脂质转移蛋白，它们改变HDL颗粒的脂质和蛋白质组成。其中一些因素已被证明会破坏HDL颗粒的稳定性，导致乏脂ApoA1的释放。研究表明，CETP介导的HDL重塑有利于HDL释放乏脂SAA以及SAA从HDL向载ApoB脂蛋白的转移。进一步的研究表明SAA在载ApoB脂蛋白上的存在与增加与血管蛋白聚糖的结合有关。因此，SAA是一种可交换的HDL载脂蛋白，增强SAA交换的因素可能通过增加生物活性无脂SAA的量和增强载脂蛋白B脂蛋白的致动脉粥样硬化而产生功能后果。从HDL中解放SAA的其他机制已经被记录在案。例如，富含SAA的HDL轻度氧化释放乏脂/无脂SAA；由IIa组分泌型磷脂酶A2水解也导致SAA从HDL释放。SAA富集的HDL的氧化修饰或磷脂酶A2 重塑是否导致生物活性SAA的释放尚未被研究，可能与动脉粥样硬化斑块和其他组织损伤部位的氧化和脂解环境有关。在损伤组织中释放HDL相关SAA的另一个潜在机制是通过与细胞外基质的特定成分相互作用，这种作用已知发生在淀粉样蛋白形成过程中。磷脂转移蛋白（PLTP）介导的HDL重塑和清道夫受体B1（SR-B1）介导的胆固醇酯摄取已被文献报道。与此同时，PLTP或SR - BI的作用是否也导致了缺少脂质的SAA从HDL中解脱尚未见报道。虽然肝脏是急性期反应时循环SAA的主要来源，但SAA在许多非肝组织中也有表达，包括肠道、脂肪组织、肾脏、肺等。目前尚不清楚局部产生的SAA在组织微环境中的脂化状态。在肝外组织中SAA可能以寡聚体形式存在，二SAA寡聚体组织的变化影响其生物活性。近期其他研究强调SAA在稳态功能和致病、促炎功能方面的作用，取决于其组织来源。虽然早期的研究主要集中在急性炎症反应时肝源性SAA对HDL功能的影响，但最近的研究更多地强调HDL如何深刻影响SAA的功能。要全面了解SAA生物学，还需要对调节SAA与HDL关联的因素有更完整的认识。在急性炎症反应中，HDL可作为转运SAA到组织损伤部位的载体，但在循环过程中，SAA可被阻断以保护宿主免受无节制的炎症和广泛的组织损伤。
鉴于HDL相关的SAA似乎具有生物学惰性，需明确SAA如何从HDL中解放出来在急性期反应中发挥促炎作用。了解影响HDL相关SAA与其他形式SAA之间平衡的机制，可能有助于深入了解导致慢性炎症患者SAA驱动疾病的因素。SAA值得未来研究的另一个重要方面是系统性、肝源性SAA与局部产生的SAA之间的相互作用，后者存在于静息状态和炎症状态下的非肝组织中。[1] Webb NR. High-Density Lipoproteins and Serum Amyloid A (SAA). Curr Atheroscler Rep. 2021 Jan 15;23(2):7. doi: 10.1007/s11883-020-00901-4. PMID: 33447953; PMCID: PMC7808882.[2] 曹琳,宋晓文,任金来,宿振国.血清淀粉样蛋白A的研究进展[J].安徽医药,2019,23(02):221-224.[3] 周黎,李俊宜,何平平,唐朝克.高密度脂蛋白结构、代谢和功能研究新进展[J].中国动脉硬化杂志,2020,28(10):911-916.[4] Wilson Patricia G et al. Serum Amyloid A Is an Exchangeable Apolipoprotein.[J]. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 2018, 38(8) : 1890-1900.
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