高分综述 | JAMA PSYCHIAT（IF：21.596）：精神疾病肠道微生物群组成的扰动：综述和荟萃分析

编译：微科盟听雪斋，编辑：微科盟茗溪、江舜尧。

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我们确定了16项系统综述（PRISMA流程图和系统综述见补充资料中的eAppendix4和eAppendix5），其中包括39项合格研究。没有关于成人强迫症、创伤后应激障碍或自闭症谱系障碍的综述。在第二次搜索中，进一步确定了20项研究，再次发现共有59项研究涉及8种疾病。其中研究最多的疾病是抑郁症，其次是精神病和精神分裂症、双相情感障碍和神经性厌食症（表）。

表. 精神疾病鉴定综述和原始研究的总结特征。

缩写：ADHD，注意力缺陷/多动障碍；MDD，抑郁症；NA，不适用；OCD，强迫症；PTSD，创伤后应激障碍。

59项研究提供了64项病例对照比较，共捕获2643名患者和2336名对照（补充中的eAppendix 6提供了研究特征的详细总结）。大多数研究（32[54.2%]）在东亚（中国、日本和台湾）进行，24（40.7%）在西化人群中进行（美国、加拿大、欧洲、澳大利亚和新西兰；根据典型的饮食和生活方式进行分组），1（1.7%）在非洲（南非）。大多数研究都有小到中等的样本量（中位数62），每组样本量在4到156之间（补充中的eAppendix 6）。排除标准相似；然而，很少有人试图减少饮食变化或控制饮食摄入（59人中的12人[20.3%]）或吸烟状况（59人中的8人[13.6%]）。精神科药物的使用也有很大的不同，例如59项研究中有11项（18.6%）在无药物或未用药组中进行，有5项（8.5%）在接受治疗的组中进行，其余的不控制这一情况，这导致20%到96%的患者服用药物。粪便处理方法（补充中的eAppendix 7）和成分分析方法（补充中的eAppendix 6）也有很大的不同，包括最常见的是16S核糖体RNA测序（59项研究中的44项[74.6%]），其次是使用定量聚合酶链反应或实时定量聚合酶链反应的9项研究（15.2%），以及使用鸟枪宏基因组学的7项研究（11.9%）。

在44项报告α多样性的研究中，34项提供了数据并纳入荟萃分析（1519名患者和1429名对照）。11个指数用于评估α多样性，包括丰富度（观察物种、Chao1、丰度覆盖度估计器和发病率覆盖度估计器）、均匀度、丰富度/均匀度（Shannon、Simpson、Reverse Simpson、Fisher）、生物多样性（Faith系统发育多样性）和1个新开发的指数（补充中的eAppendix 6）。最广泛使用的是观察到的物种，Chao1、Shannon、Simpson和系统发育多样性。在任何分析中都没有发表偏倚的证据（补充中的eAppendix 8）。

关于丰富度，20项研究提供了患者（n=897）和对照组（n=789）观察物种的数据。合并估计显示，效应大小较小的患者显著减少（标准化平均差[SMD]=−0.26；95%置信区间，−0.47至−0.06；P=0.01）和高度异质性（I2=75%）（图1A）。在在诊断类别中，只有双相情感障碍的发病率显著下降（SMD=−0.61；95%置信区间，−1.19至−0.03；P=0.04；I2=80%）。26项研究提供了患者（n=956）和对照组（n=961）中Chao1的数据。合并估计显示，中等效应大小的患者显著减少（SMD=−0.5；95%置信区间，−0.79至−0.21；P=0.001；I2=88%）。关于个体诊断，只有双相情感障碍和神经性厌食症患者的诊断率显著下降（分别为SMD=−0.53；95%置信区间，−1.01至−0.05；P=0.03；I2=62%和SDM=−0.86；95%置信区间，−1.52至−0.21；P=0.01；I2=80%）（图1B）。

关于多样性，29项研究报告了患者（n=1176）与对照组（n=1172）的Shannon指数。合并估计显示各组之间无显著差异（SMD=−0.12；95%置信区间，Simpson指数数据由11项研究提供（n=418名患者；n=377名对照组）。两组之间无显著差异（SMD=0.04；95%CI，−0.13至0.21；P=0.66），无显著异质性（图2B）。最后，10项研究提供了患者（n=412）与对照组（n=454）的系统发育多样性数据。合并估计显示，小效应大小（SMD=−0.24；95%置信区间，−0.47至−0.0012；P=0.049；64%）（图2C）。

为了探索研究间异质性的来源，对充分的研究分析结果进行了亚组分析和元回归分析（观察物种、Chao1、Shannon）。体重指数、年龄、性别、吸烟、地区（东/西）、精神病药物使用、精神病和精神分裂症在首次发作中的亚组、慢性病和测序方法（包括高变区测序）与研究结果无显著相关性。然而，应该注意的是，与16SrRNA V3-V4测序相比，鸟枪法宏基因组学显示患者的Shannon多样性增加（4项研究），后者显示总体减少（12项研究）。这可能是因为鸟枪法量化了所有基因组DNA（包括真菌群落和病毒组），而不仅仅是细菌DNA的特定区域。需要使用鸟枪宏基因组学或在同一人群中比较这两种方法用于进一步研究。

图1.与健康对照组相比，精神障碍患者肠道微生物群α多样性丰富度估计器的森林图。ADHD，表示注意缺陷/多动障碍；FEP，首发精神病；MDD，抑郁症；NA，不适用；OCD，强迫症；PI，预测区间；PTSD，创伤后应激障碍；SMD，标准化平均差。

 图2. 与健康对照组相比，精神疾病患者肠道微生物群α多样性森林图。ADHD，表示注意缺陷/多动障碍；FEP，首发精神病；MDD，抑郁症；NA，不适用；OCD，强迫症；PI，预测区间；PTSD，创伤后应激障碍；SMD，标准化平均差。

在43项研究中报告了患者和对照组之间的β多样性比较，其中1项研究报告了3个单独的组（MDD、焦虑和MDD+焦虑），使用了多种测量方法（补充中的eAppendix 9）。16项研究报告了一致的非显著性差异，另有3项研究报告了所用测量结果之间的冲突。在15项MDD研究中有12项、9项精神病和精神分裂症研究中有7项、双相情感障碍研究中有3项、神经性厌食症研究中有6项、焦虑症研究中有3项、强迫症研究中有2项、PTSD研究中有1项（补充中的eAppendix 9）。两个MDD+双相情感障碍组合中的一个与对照组相比也有显著差异，而MDD+焦虑组则没有。尽管Mason等人在查看诊断类别时没有发现差异，但他们在根据自我报告的症状对参与者进行聚类时发现了显著差异。这些发现表明，与对照组相比，发现MDD、精神病和精神分裂症患者的共有系统发育结构存在差异的可靠证据；然而，测量方法和患者分类方法（基于症状和诊断）可能会影响结果。

所有研究都评估了肠道微生物的相对丰度，59项研究中的57项（96.6%）发现患者和对照组在门、科或属水平上存在显著差异。总的来说，在MDD（21个比较）中，94个分类群是差异丰富的；在精神病和精神分裂症中（11项比较），136；在双相情感障碍（9个对照组）中，60；在焦虑方面（2次比较），36；神经性厌食症（10个对照组）32；在强迫症（2项比较）中，15；ADHD和PTSD（各1项研究）分别为9项和3项。除去非重复的发现后，差异跨越7门28科67属。研究层面的发现见补充中的eAppendix 10。

图3总结了经过充分研究的疾病（神经性厌食症、MDD、双相情感障碍、焦虑症、精神病和精神分裂症）的内部和之间的比较。内部紊乱的一致性很高，大多数一致的内部紊乱变化仅由2项研究复制，因此需要进一步调查。来自不同研究小组的2项以上的研究复制的数据要少得多。

在MDD中，观察到霍尔德曼氏菌属和欧陆森氏菌属的富集以及Fusionatenibacter属、小杆菌属和萨特氏菌属的缺失具有疾病特异性（图3C）。然而，这些发现的重现性很弱（21项研究中有3至4项）。古生甲烷杆菌和厌氧菌属也可能是疾病特异性的候选菌，因为它们分别与神经性厌食症、精神病和精神分裂症相关。有趣的是，在另一种疾病的2项研究中也报告了一致的改变，这不能用显著的人口统计学、临床或方法学因素来解释。然而，神经性厌食症的特异性在这里无法评估，因为没有其他饮食障碍的研究可以被确定，肥胖等情况超出了范围。其余分类群未观察到明显的疾病特异性改变症状。

我们的发现表明某些疾病之间存在重叠：双相情感障碍、精神病和精神分裂症，焦虑与MDD相关。最一致的变化是粪杆菌（在17项报告该属的研究中有15项）和粪球菌（10项研究中有10项）的减少，以及Eggerthella的富集（11项研究中有10项研究）（补充中的eAppendix 10）。随后是富集的乳酸杆菌（13项研究中的10项）、肠球菌（9项研究中的8项）和链球菌（10项研究中的8项）。此外，Atopobium在双相情感障碍和MDD中含量较高（5项研究中有5项），而韦荣氏球菌在精神病、精神分裂症和MDD中含量较高（6项研究中有5项）。也有证据表明双相情感障碍、焦虑症、精神病和精神分裂症（7项研究中的6项）中的病原菌志贺菌增加，但MDD中没有。双歧杆菌属和拟杆菌属在这些疾病中经常报告，但不一致（分别有14和16项研究）。

我们探讨了研究区域（东/西）与微生物变化的关系。由于研究结果重叠有限，且各地区研究的可用性不平衡（例如，东部对MDD、精神病和精神分裂症进行了大量调查，而西部对神经性厌食症和强迫症进行了调查），因此该分析应被视为初步分析。根据区域聚类确定了几个仅在东部国家的研究中改变的分类群：Atopobium（增加）、布劳特氏菌（不一致）、巨单胞菌（减少）、巨球形菌（增加）、Atopobium（增加）和拟杆菌（不一致）。这些差异完全是由来自中国的研究所驱动的，随着更多证据的出现，强调了将中国微生物群与其他东亚国家区分开来的必要性。

有证据表明精神科药物会影响微生物群的组成。为了研究这一点，我们将无药物研究（n=11）的结果与80%或更多患者服用药物的研究（n=21）的结果进行了比较。我们发现，乳酸杆菌科（虽然不是乳酸杆菌属的成员）和梭状芽孢杆菌属、克雷伯氏菌属和巨球形菌属的增加仅在药物治疗组中报告，而在药物治疗组中，小杆菌减少，在无药物治疗组中增加。此外，在接受治疗的患者中，8项研究中有6项报告了链球菌的增加，这在无药物研究中没有报道。

据我们所知，这是第一次评估精神疾病患者肠道微生物群受到扰动的综述，目的是评估潜在肠道微生物生物标记物的重复性和特异性。观察改变模式表明，与其他疾病相比，某些疾病的微生物紊乱程度和复杂性增加。例如，尽管MDD研究（94个分类群；21个研究）的数量几乎是MDD研究的两倍，但差异丰富的分类群数量最多的是精神病和精神分裂症（136个分类群；11个研究）。相反，神经性厌食症与较少的差异相关（32个分类群；10项研究），尽管与焦虑症（36个分类群；2项研究）和双相情感障碍（60个分类群；9项研究）相比，研究数量较多。这让人想起全基因组关联研究的发现，其中与精神病和精神分裂症相关的基因座数量最多，其次是MDD和双相情感障碍，与神经性厌食症、PTSD和ADHD相关的基因座数量较少。这种增加的复杂性也反映在微生物群中，与前一组与后一组疾病相关的更广泛的临床表现相一致。

总的来说，我们没有发现疾病特异性的证据：当微生物变异被指定为特异性时，这些被弱复制，表明它们可能反映了特定的人群特征（如抑郁症亚型），因此需要进一步验证。相反，我们的研究结果表明，某些疾病具有相似的微观和微观变化模式。具体而言，我们观察到精神病与精神分裂症、双相情感障碍、焦虑症和MDD在一致性和不一致性改变的分类群中存在重叠，表明这些可能存在与重叠病理生理学相关的跨诊断性改变，正如先前在炎性标记物分析中所看到的那样，中性粒细胞淋巴细胞比率和全基因组可以关联研究。

最一致的是， Eggerthella属富含MDD、双相情感障碍、精神病和精神分裂症，而粪杆菌属和粪球菌属均减少。Eggerthella与胃肠道炎症有关，而粪杆菌具有已知的抗炎特性，并在免疫介导的炎症性疾病中消失。这些相关性可能由短链脂肪酸丁酸介导，因为粪杆菌和粪球菌参与其产生，而Eggerthella与它的耗竭有关。丁酸在通过巨噬细胞功能维持粘膜完整性和减少炎症以及减少促炎细胞因子方面起着关键作用，同时增加抗炎介质。在2项MDD研究、1项双相情感障碍研究和1项神经性厌食症研究中，粪杆菌与抑郁严重程度呈负相关，表明无论诊断如何，这种菌属的缺失可能是抑郁状态的特征。因此，与不同的诊断类别相比，不同诊断的临床特征和潜在病理生理学可能更适合解释观察到的微生物变化。将肠道菌群作为研究领域标准的一个维度组成部分的优点之前已经讨论过，我们的结果通过证明肠道菌群异常被普遍观察到而加强了这一点，根据不同的诊断，这些似乎并不聚集在一起，而是表现出一种跨诊断模式。

有趣的是，乳杆菌科和乳酸杆菌属的菌株是益生菌补充剂的组成部分，这与积极的健康结果相关，它们富含MDD、精神病和精神分裂症以及双相障碍。一种可能的解释是，该属的物种具有差异效应。例如，1项研究发现精神病和精神分裂症的增加属于健康肠道中通常不存在的亚种。或者，乳酸杆菌的增加以前与抗精神病药物的使用有关。这一发现在一定程度上得到了证实，正如4项精神病和精神分裂症研究所报告的，在药物组中乳酸菌数量增加，而在未接受治疗的组中，乳酸菌数量减少。在我们的探索性分析中，乳酸菌科仅在药物组中显著增加。这表明精神药物可能会加重与疾病相关的乳酸杆菌的存在。

α多样性（样本内）的测量被广泛使用，这是因为人们普遍认为较高的多样性对宿主更有利，因此预期精神病患者的α多样性会降低，正如之前在各种疾病中观察到的那样。然而，我们的荟萃分析表明，多样性指数和丰富度的小幅至中幅下降并不显著，这表明虽然丰富度有所降低（尽管这种下降的临床意义尚不清楚），但总体上保持了多样性。根据疾病类型分组后的高残留异质性表明，诊断不是一个很好的α多样性鉴别指标。关于β多样性（样本之间），MDD、精神病和精神分裂症患者的聚集性与对照组不同。然而，目前还不清楚精神疾病集群是否彼此不同，因此质疑多样性指标作为生物标志物的适用性。从总结的研究中，只有2项研究从交叉诊断的角度比较了β多样性，但均未发现显著差异。

在众多可能导致研究之间普遍不一致的临床和人口统计学因素中，现有证据使我们能够探索两个关键特征：地理区域和精神病药物治疗。地理区域和饮食相关因素可深刻影响微生物群的组成。我们的分析表明，一些观察到的干扰可能是中国人群特有的（例如，Atopobium增多），其他可能是由于精神病药物的作用（例如，克雷伯菌增多和透析液减少），而第三个可能受这两种因素的共同影响，例如巨球型菌属，只有在接受治疗的中国人群中才有这种成分。应鼓励未来的研究报告所有优势分类群的发现（即使不重要），以帮助从真正的疾病影响中描述混杂因素的影响。此外，随着心理健康问题日益成为人们关注的问题，还需要对目前中低收入国家代表性不足的人口进行更多的研究。

为简洁起见，我们没有讨论可能导致处理、测序或分析管线等不一致结果的方法学差异，因为其他人已经对这些差异进行了广泛总结。此外，一些人认为，由于对固有成分数据处理不当，目前微生物组分析的方法可能不可靠。缺乏概率计算是该领域的一个重要影响因素。

为了向前推进，除了P值外，还需要报告丰度结果的定量效应大小，以便进行荟萃分析和评估潜在的相关生物效应。即使如此，研究之间的技术和临床差异可能会使比较效应大小变得困难，这加强了协调方法的使用和鼓励满足使用足够元数据共享数据的需要。

虽然没有足够的研究对强迫症、创伤后应激障碍和焦虑症进行深入分析，但我们相信，将这些障碍纳入研究可以全面概述当前的证据。没有针对自闭症谱系障碍成年人的研究，只有一项针对ADHD的研究，因此我们无法比较成年期神经发育障碍与微生物群的关系。排除儿童和老年人研究的决定取决于对这些人群的专业性质以及微生物群中与年龄相关的巨大差异的认识。下一步，我们承认，划分为东方和西方国家是控制饮食和遗传学地理差异的一种粗糙方法，不允许检测微生物组的区域差异，这也可能解释为什么我们没有发现西方人群特有的变化。随着更多的研究可用，更细致的分析将成为可能。此外，大多数研究的样本量适中，这表明我们的分析可能仍然不够有力和初步。类似地，由于大多数研究包括服用药物和未服用药物的患者，我们对药物的混杂效应的分析需要在更多的分层人群中进一步验证。我们的总结也可能因研究之间使用不同的参考数据库而受到影响，因为分类分配的不一致性已经被描述。最后，本综述的目的是评估肠道微生物的组成，而不是功能。早期证据表明，与精神疾病相关的功能潜力包括短链脂肪酸合成、色氨酸代谢和神经转运体合成/降解。鉴于已知的功能冗余，功能分析将是理解宿主-微生物组相互作用在神经精神疾病中的作用的关键。

这篇综述提出了MDD、双相情感障碍、焦虑、精神病和精神分裂症中微生物紊乱的跨诊断共性，其特征是产生抗炎丁酸的细菌减少，促炎细菌增多。应仔细考虑关键混杂因素（如精神病药物和饮食）的影响。研究人员应该在更大范围的精神疾病背景下解释他们的发现，以防止肠道微生物生物标记物的疾病特异性声称不符合要求。这里总结的证据是进行此类比较的良好起点。