2015年—2019年中国6城市门诊肝病辅助用药世界数据研究

        肝病辅助用药是指具有肝脏保护功能、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能、提高机体免疫力等功效的药物，其种类繁多，但常用的肝病辅助用药大致可以分为解毒类、促肝细胞再生类、促进能量代谢类、利胆类、中草药及其提取物等[1]。肝病辅助用药的应用价值一直是临床关注的热点问题。本课题以我国6座城市数十家医院门诊开具肝病辅助用药的真实世界处方数据为研究对象，根据国内外药品说明书并参照最新用药指南和大型临床试验结果，就肝病辅助用药在我国应用的临床现状进行分析与讨论，以期为肝病辅助用药的合理应用提供依据及建议。       

1数据来源与方法

■ 数据来源

所有数据来自中国药学会《医院处方分析》课题组。抽取国内北京、上海、广州、天津、成都和杭州6座城市的85家医院2015年—2019年20个季度的肝病辅助用药的真实世界处方信息。

■ 处方抽取方法

按季度划分，滚动抽样，每季度抽样10 d(分2次抽样，每次各取连续5 d的数据)。

■ 用药规范性与合理性分析依据

相关药品中国说明书、指南及共识。

2结果

■ 一般资料

       本研究从中国药学会《医院处方分析》课题组总处方数据库中共调取所有含肝病辅助用药的处方1 113 575张。开具处方的男女比为1:0.83，平均(78.04±15.86)岁，涉及药品包括复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、甘草酸二铵、水飞蓟宾、葡醛内酯等。

       对2015年—2019年肝病辅助用药的处方张数进行逐年统计，结果呈显著增长趋势。对开具肝病辅助用药处方的地域分布进行统计，结果显示数据涉及的6座城市中上海(23.92%)、广州(17.19%)和成都(15.87%)的处方量占比最大(图1)。

图1  2015年—2019年我国6座城市肝病辅助用药处方开具情况

对处方量和处方金额的年增长率进行统计，结果显示，自2017年肝病辅助用药的处方金额增长呈上升趋势。近4年处方量增长率变化不大(图2)。

图2  2016年—2019年我国6座城市肝病辅助用药处方量及金额增长情况

对开具肝病辅助用药处方的医院级别进行统计，结果显示95.76%为三级医院，4.17%为二级医院。

对开具肝病辅助用药的付费方式进行统计，结果显示门诊开具肝病辅助用药患者中占比最高的为部分报销和自费，分别占肝病辅助用药付费方式总量的53.77%和16.77%。

对开具肝病辅助用药的科室进行统计，结果显示开具最多的科室为感染科(17.76%)，其次为消化内科(13.76%)和结核科(5.38%)(图3)。

图3  2015年—2019年我国6座城市肝病辅助用药处方开具科室情况

对用药排名前3位的重点科室进行具体用药分析，详见表1。

■ 用药情况

肝病辅助用药物可以分为抗炎类肝病辅助用药、促肝细胞再生类、降酶类、中草药及其提取物、解毒类等，对本研究数据的类别进行统计，其中抗炎类肝病辅助用药的使用量占比最大(占处方总量的31.09%)，详见图4。

图4  2015年—2019年我国6座城市肝病辅助用药处方开具类别情况

        对开具肝病辅助用药处方的药品类别和种类进行统计。共包括38种肝病辅助用药，其中开具数量前10位的肝病辅助用药为多烯磷脂酰胆碱(22.81%)、双环醇(17.02%)、复方甘草酸苷(16.14%)、甘草酸二铵(12.16%)、水飞蓟宾(5.90%)、水飞蓟宾葡甲胺(5.14%)、葡醛内酯(5.12%)、水飞蓟素(2.82%)、复方牛胎肝提取物(2.60%)和门冬氨酸鸟氨酸(2.16%)。

       用药合理性分析方面，门诊肝脏辅助用药的用法用量整体合理性较好。部分处方存在适应证缺乏或不规范情况。对联合用药的统计结果显示，少数患者为多种肝病辅助用药联合治疗(15.62%)，联合使用的肝病辅助用药物数量为2~6种，详见表2。

3讨论

       肝病辅助用药物自20世纪80年代开始在我国大量获批上市[2]，目前数量庞大。合理使用肝病辅助用药物，能保护患者肝功能、减轻患者疾病负担和经济负担。临床上感染性疾病、免疫功能异常、肿瘤、血液循环障碍等疾病均可能造成一定程度的肝损伤；抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗结核药、部分中草药等药物也可能对患者的肝功能造成影响[3]。当患者出现肝损伤时，如何合理应用肝病辅助用药物是临床关注的热点问题。本研究对我国北京、上海、广州、天津、成都和杭州6座城市肝病辅助用药的门诊处方情况进行了统计与分析，结果涉及性别、年龄、地域分布、年度走势、付费方式、医院级别、科室分布及处方合理性。

       本研究显示，我国有着庞大的肝病辅助用药物使用人群，男女总量接近，平均年龄在70岁上下。这可能与老年患者共患疾病多、联合用药多、身体机能减退等因素相关。以时间为轴统计肝病辅助用药物的使用情况可以发现，我国6座城市的肝病辅助用药物处方量均呈稳态上升趋势，其中以上海的用量最大，广州和成都的用量居于第二、三位。对处方量和处方金额的增长率进行统计，结果显示，2016年—2018年肝病辅助用药的处方量增长波动不大，自2017年起处方金额增长呈上升趋势。付费方面，以部分报销和自费为主。虽然2018年国家卫生健康委员会出台的《关于做好辅助用药临床应用管理有关工作的通知》[4]中指出，应高度重视辅助用药临床应用管理工作，整治、限制辅助用药。2019年较2018年肝病辅助用药的处方量增长有所降低，但金额增长仍保持着上升趋势。

       2014年版《肝脏炎症及其防治专家共识》[5](下称共识)中指出，对于肝脏炎症，无论是否存在有效的病因疗法，均应考虑实施抗炎保肝治疗。对于缺乏有效病因治疗或暂不能进行病因治疗的部分患者，更应考虑抗炎保肝治疗。抗炎肝病辅助用药种类繁多，根据其作用机制大致可分为六类，抗炎类药物、促肝细胞再生类、解毒类药物、促代谢类、利胆类和中药制剂。本研究结果显示，抗炎类肝病辅助用药的处方量最大，使用最为广泛。

       多烯磷脂酰胆碱是一种生物性磷脂，在治疗脂肪肝、慢性肝炎、胆汁淤积、肝硬化等肝脏疾病方面疗效确切，也可用于肿瘤及肺结核患者[6]。其通过稳定肝细胞膜和肝窦内皮细胞膜，减轻脂质过氧化，减少脂肪变性，进而减轻相关的炎症和纤维化[7]。多项研究显示，多烯磷脂酰胆碱对非酒精性脂肪肝[8-9]、酒精性肝炎[10]、肝纤维化[11]、结核药物致肝损伤[12]、乙型肝炎感染[13]、甲亢性肝损伤[14]等各种原因导致的肝损伤有较好的辅助治疗效果。本研究结果显示，多烯磷脂酰胆碱是目前处方量最大的一种肝病辅助用药，其用量超过肝病辅助用药总量的1/5。其应用的主要诊断包括肝功能不全、肝损伤、脂肪肝、肝硬化等，但也有部分处方未提及与多烯磷脂酰胆碱相匹配的适应证。

       本研究结果显示使用量第二位的肝病辅助用药为双环醇。双环醇是由我国研发、具有国际自主知识产权、用于治疗肝脏炎性损伤的首个1类化学新药。双环醇于2001年11月在中国经批上市，并作为一种重要的抗炎保肝治疗药物被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2019年版)》，以及多个临床诊疗指南中[15]。双环醇可抑制肝损伤诱导的多种炎性调控因子的表达和活性，并可抑制活性氧自由基和一氧化氮的生成，从而减少体内还原型谷胱甘肽等抗氧化物质的消耗[16]。《双环醇临床应用专家共识——2020版》[15]指出，双环醇在慢性病毒性肝炎、脂肪性肝病、多种药物所致肝损伤等其他肝病中有着较好的疗效和安全性。其与本研究中双环醇处方所对应的适应证一致。

       复方甘草酸苷由甘草酸铵、甘氨酸、半胱氨酸等组成，具有抗炎、抗病毒、抗变态反应、免疫调节等作用[17-18]。复方甘草酸苷1948年于日本开发，主要用于皮肤科领域以及多种过敏性皮肤疾病。1958年首先尝试性用于慢性肝炎，此后在慢性重症肝炎、淤胆型肝炎、肝纤维化、脂肪肝、自身免疫性肝病和药物性肝病中有着较好的效果[17]。本研究显示，在剔除治疗皮肤病的处方后，复方甘草酸苷在本研究中的处方量仍高居第3位。

       以上3种药物占到了本研究肝病辅助用药处方总量的55.97%，此外，甘草酸二铵、水飞蓟宾、水飞蓟宾葡甲胺、葡醛内酯等临床常见保肝药物也有着较高的处方份额。对科室具体用药的统计结果可见，感染科和结核科以抗炎类保肝药物的使用为主，而消化内科则以促肝细胞再生类和降酶类保肝药物的使用为主，其与不同科室涉及不同类型肝脏疾病、肝损伤的特点相符。

      本研究还发现，肝脏辅助用药联合使用的情况高达15.62%。不同肝病辅助用药的作用机制和作用位点有所不同，合理配伍可起到更好的保肝作用[19]。共识[5]指出，建议不宜同时应用过多，特别是同类抗炎肝病辅助用药，以免加重肝脏负担及药物间相互作用。本研究结果显示，在联合用药中，以促肝细胞再生类联合抗炎类和促肝细胞再生类联合降酶类的使用居多。

       共识[5]指出，同类肝病辅助用药联合使用的情况较少。本研究显示，虽然联合用药中重复用药的不合理情况较少但仍然存在，如同为抗炎保肝药的复方甘草酸苷联合甘草酸二铵、甘草酸二铵联合异甘草酸镁；又如同为解毒保肝药的硫普罗宁联合葡醛内酯等。重复用药不但会增加患者的肝脏负担和肝脏毒素的产生，也是医疗资源的一种浪费，应引起临床重视。此外，本研究还显示仅0.08%的处方联合使用肝病辅助用药物大于3种。应用情况较为合理。但也有同时联合5~6种肝病辅助用药物的极端情况存在。对于联合用药，应根据患者的不同病因、病期和病情，针对性的选择2~3种肝病辅助用药，并避免同机制的保肝药物重复使用以及多过种保肝药物的联合滥用。

       本研究具有一定的局限性，主要为研究所提取的真实世界数据为门诊数据，不包括住院患者的用药情况。门诊患者使用肝脏辅助用药的特点是以口服药物为主，多数用药疗程较长但症状集中在轻-中度肝功能异常。未来，应补充住院患者肝脏辅助用药的相关数据，以形成更为完善的肝脏辅助用药分析结果。

       综上，2015年—2019年我国门诊患者肝病辅助用药的处方量大、整体呈上升趋势，临床应用合理性居中。2020版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》[20]的出台，进一步奠定了国家对于辅助用药严格管理的基调。新版目录中有20种辅助用药被剔除，其中包括前列地尔、复合辅酶等4种肝病辅助用药。此外，新医保中对保留得肝脏辅助用药也有诸多限制。未来，对于肝病辅助用药的临床应用，需严格按照说明书和医保限制使用、提高用药合理性、减少医疗资源浪费。

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