围术期营养与代谢系列之二：需静脉营养支持患者的再喂养风险：一项双中心、前瞻性、双盲随机对照研究

再喂养综合征（refeeding syndrome，RFS）传统上指营养不良个体中血清电解质的不良反应。既往饥饿相关的研究中，发现营养不良患者过度营养后将导致不良结果，这种不良结果现在称之为RFS。历史上重大战役中的战争饥饿性水肿已经被充分证实，对日本营养不良战俘的研究和明尼苏达州饥饿试验也具有里程碑意义。从危重护理中已知，适当而不过度的血糖控制对患者的结局有重要意义，与喂养相关的高血糖是公认的，这不仅反映了超过葡萄糖氧化率的热量输送现象，也提示了潜在感染的发生，但对预后的影响程度尚不清楚。其他与临床相关的再喂养现象，例如对于认知功能的影响，目前更难以测量。

营养不良与人体生理上的基本改变有关，水钠异常转移到细胞内，胞内电解质流失到胞外，最终由尿排出过多导致全身性缺乏。向营养不良个体提供营养，特别是高水平的营养，将导致血清胰岛素水平升高和细胞功能恢复，反过来也将迅速逆转电解质变化，从而导致水肿、低磷血症、低钾血症和低镁血症。极端情况下，可能导致危及生命的心脏功能障碍，甚至死亡。营养不良个体持续营养不足也是不可取的，可引起病情进一步恶化，最终导致器官功能障碍、伤口愈合不良和感染率增加。存在营养不良风险的住院患者，通过口服、肠内或者肠外营养进行管理，而RFS对这些患者都构成潜在风险。目前，英国国家卫生与保健研究所（NICE）营养支持指南将营养不良患者的RFS风险分为中度或高度（表1），但没有研究确定各风险分层，也没有提出喂养的最佳水平。因此，指南建议任何有RFS风险的患者在最初几天均应接受低水平喂养。在最近的一项研究中，确定为“有风险”的内科患者，其RFS发生率仅为14%，而另一家医院内接受营养支持的所有患者中，RFS发生率仅为2%。最近，有研究表明存在营养不良的住院患者中，再喂养风险指标与死亡率增加和住院时间延长有关，但转诊到医院营养支持小组接受静脉营养的患者，再喂养风险指标异常的发生率仍不得而知。

该研究旨在调查100%和50%的静脉营养需求量下，再喂养综合征风险是否不同，例如钾、镁和PO4超过正常范围下限，或者出现喂养相关高血糖（大于11mmol/L，需要胰岛素治疗）。不幸的是，试验进行阶段遇到了一些限制因素，无法满足统计检验能力的要求，反映出研究参与者在不同条件和需求下遇到的临床挑战。鉴于这个原因，研究者在解释结果时非常谨慎，认为本研究群体可以代表英国大多数需要静脉营养的人群，因此结果也可以反映真实临床情况。三分之一的患者在随机分组当天符合纳入标准，但是在接受肠内营养的第一天电解质超出正常范围。此外，患者数据只有一半可以用于主要结局分析，同样次要结局的数据采集存在缺失，举例说明，虽然方案规定监测每日生化指标，但由于各种原因并未能实现，例如患者拒绝或无法找到静脉通路等。尽管本研究中患者收集结果令人惋惜，但这正反映了从事临床营养研究所面临的问题。试验中途改变了纳入条件，增加了样本量，但降低了研究结果的有效性。

该研究中RFS指标的异常率（46%）比其他已发表的文章高，可能是因为样本量小所致，也和差异的定义不同有关系，其他试验仅使用低磷血症作为RFS风险的标志，而不包括钾、镁和高血糖。最近的一篇综述中也强调，需要对RFS进行充分并统一的定义，根据目前对RFS的不同定义，发病率也从0%～80%不等。近期的一篇共识中为RFS定义提供了指导性建议，可能对未来标准方案的制定有所帮助。

该研究的一个明显的缺点是，研究对象排除了RFS极高风险的人群，因此试验结果不适用于全部静脉营养支持患者，这也是未来研究可以关注的方向。

随机对照试验是本项研究的主要优点，对静脉营养支持的RFS潜在风险进行了评估，迄今为止，关于再喂养的研究主要在重症监护室内完成，可以更方便地控制变量，尽管如此，这些研究的结果存在矛盾。该研究发现喂养速度并不影响危重患者术后感染发生率，同样也没有发现喂养速度和感染的相关性。在进行机械通气的急性肺损伤患者人群中，和全速营养相比，肠内营养不会恶化预后，但患者入组前并不存在营养不良，无法预先进行RFS风险评估。最近一项多中心研究纳入了4000名机械通气患者，比较了常规喂养（1kcal/ml）和高能量喂养（1.5kcal/ml）对死亡率的影响，没有发现显著差异。

单纯接受肠内营养无法满足营养需求的患者，较晚补充肠外营养可以加快康复，降低并发症发生率，这表明早期限制热量，可能有益于危重症患者。随后的随机对照研究表明，开始营养支持后72h内出现低磷血症和RFS的患者，限制能量在20kcal/h水平可以降低死亡率和感染率。另一项研究中，对发生低磷血症的危重患者进行50%喂养目标管理，6个月的预后得到了改善。前一项试验中再喂养综合征由多个标志物定义，后面一项试验仅由低磷血症定义。这种电解质紊乱在危重病人很常见，且与预后相关性差，因此仅根据这一参数，在喂养早期减少能量摄入可能没有必要。虽然危重症病人的喂养速率有共识指导，但此群体中低磷血症对预后的影响尚未形成共识。

除了本篇研究，很少有试验在重症监护室外进行。患有神经性厌食症的青少年中，分别按照1200kcal/d和500kcal/d的热量进食，高热量组增重明显且无其他不良影响，这点和作者的研究相似。再喂养综合征研究的一个重大挑战依然是定义问题，上述研究中，喂养开始后48h内，低磷血症发生率在高热量组和低热量组分别占28%和11%，并不伴有其他电解质异常。仅依赖PO4诊断再喂养综合征可能过于谨慎，导致患者面临营养不足的风险。最近一项回顾性研究表明，再喂养综合征中血磷降低与住院时间无关。

考虑到本试验的局限性，NICE指南评估为中、高风险的非危重症患者，不推荐使用较低速度的静脉营养。需要意识到在极高风险人群中，本研究结果可能不同，不能推断出相同的结论。此外，作者没有探讨口服和肠内营养对RFS影响。现在，迫切地需要对再喂养综合征进行充分定义，还要明确，对于营养不良患者按需喂养、限制喂养和过度喂养该如何选择。