Omicron来袭，一度“自由”的英国民众再次戴上口罩！英国疫情带给我们什么启示？

自今年6月以来，随着新冠病毒Delta变异株的蔓延，英国出现第3波疫情。尽管主流科学观点均不支持在未控制疫情的情况下放开社交限制，但英国政府仍按原定计划于7月19日解除绝大多数防疫公共措施，这一天也被称为“自由日（Freedom Day）”1。其后英国新增确诊病例数一直处于高位（图1）2,3。从2021年7月至10月，英国感染病例数达到300万，与2020年底实施严格封锁时相当4。尽管在疫苗的帮助下英国这一波疫情中死亡病例趋势相对平缓，但持续不降的感染病例数也令人担忧，无法接种疫苗的人群可能暴露于更高的风险，病毒在人群中的持续传播也导致病毒进一步变异的风险升高。

图1 英国新增确诊病例数和死亡病例数（截至2021年12月6日）2

英国疫情的现状引入深思。过早开放的危害在何处？疫苗在持续疫情中发挥了怎样的作用？疫苗接种人群的覆盖是否存在短板？这些问题的解答对于其他国家和地区的疫情防控均会带来启示。导致英国疫情防控现状的问题可能包括以下几个方面：

1. 过早解除COVID-19限制

英国首相约翰逊在今年7月初开始推动解封进程，其依据是“疫苗接种打破了新冠感染与死亡之间的联系”5。但更多专业人士表达了对过早解封的担忧。例如伦敦大学学院的Christina Pagel教授指出，欧洲杯的观赛和球迷赛后前往酒吧庆祝等聚集性活动可能导致大量的超级传播事件5。7月7日，《柳叶刀》杂志刊载了一篇来自英国和其他国家/地区近100位专业人员共同署名的信函，指责英国政府“正在进行一项危险且不道德的实验”1。文章指出允许病毒在夏季持续传播相当于制造了一个“感染池”，在秋季开学时，会导致在儿童和青少年中的加速传播1。

2. 尽管疫苗对重症的保护作用相对稳定，但感染人数居高不下，重症和死亡人数反复波动

现有研究证据显示，无论何种技术路线的新冠疫苗，随时间推移预防感染的效力均会有所下降。英国是全球最早开始大规模接种新冠疫苗的国家之一，因此也可能是最早出现疫苗效力下降的国家之一4。与其他欧美国家主要使用mRNA新冠疫苗不同，英国有较高比例（约半数）的人群接种ChAdOx1-S腺病毒载体疫苗（图2）6。

图2 英国不同类型疫苗接种数量和比例（截至2021年11月24日）6

研究数据显示，腺病毒载体疫苗接种后短期内的保护率在数值上低于两种现有mRNA疫苗（60%~70% vs 90%以上）7-9，随时间推移的保护力下降也更明显。

英国公共卫生署（PHE）10月6日在medrxiv.org预印本网站上发表的检测阴性对照真实世界研究10结果显示，疫苗预防Delta变异株感染的有效率在第2剂接种后最初数周达到峰值，接种≥20周后ChAdOx1-S和BNT162b2的有效率分别降至47.3%和69.7%。但疫苗预防住院和死亡有效率的降幅较小，尤其是BNT162b2疫苗在≥20周时预防Delta变异株感染相关住院和死亡的有效率仍维持在90%以上10。

另一项苏格兰REACT-SCOT病例对照研究11同样显示，随时间推移，mRNA疫苗预防重症COVID-19的有效性相对稳定。在第2剂接种20周后，ChAdOx1-S疫苗预防重症COVID-19的有效率降至69%。两种mRNA疫苗的预防重症的有效率在第2剂后最初10周内也有所下降，但此后下降不明显，20周时预防重症有效率为93%。模型分析显示ChAdOx1-S疫苗和mRNA疫苗预防COVID-19住院或死亡的效力均符合“持续减弱至恒定值”模型，而不是减弱至零。mRNA疫苗预防住院或死亡的有效性在接种后最初数周有所减退，随后稳定于93%。而ChAdOx1-S疫苗有效性持续减弱的时间可能更长（图3）11。

图3 疫苗预防重症COVID-19效力的最佳拟合模型11

尽管疫苗对重症的保护作用相对稳定，但由于英国感染人数居高不下，重症和死亡人数一直反复波动，在短期内甚至有相对升高的趋势2,3。而就在上个月19日， 美国基于mRNA疫苗加强免疫的保护率数据和风险获益评估，将BNT162b2和mRNA-1273两种疫苗加强免疫的适用人群从重症高风险和感染高风险人群扩展为所有≥18岁的人群12，这意味着免疫策略由预防重症转变为预防感染。英国目前加强免疫的适用人群仍以高风险人群为主，以及从高龄人群逐步推进的加强接种计划（目前为≥40岁人群）13，在加强接种策略上已显滞后。在新变异株Omicron出现之后，英国政府立刻调整了加强针政策，疫苗接种和免疫联合委员会（JCVI)”已建议加强针接种范围扩大到18岁及以上人群，甚至可以在基础免疫后3个月接种第三剂加强针37。

3. 加强接种推动缓慢

由于供应方面的优势，英国2021年上半年新冠疫苗接种速度远超其他欧洲国家，但在加强接种方面行动迟缓。英国于9月底启动加强接种，截至11月21日，完成第3剂加强接种的比例为26.2%3。

英国的加强接种策略也有其特殊的考量。如前所述，在英国已完成接种的前2剂疫苗中，ChAdOx1-S腺病毒载体疫苗占一半左右。考虑到ChAdOx1-S上市后观察到罕见特殊不良反应（血栓形成和血小板减少综合征）和相对较低的有效率，在初始免疫选择ChAdOx1-S疫苗的人群中，异源序贯加强成为一种值得考虑的策略。

由英国疫苗工作组和国家卫生研究所开展的随机对照临床试验Com-COV研究12为这种序贯策略的潜在优势提供了直观的证据。该研究对ChAdOx1-S（ChAd）和BNT162b2（BNT）的4种组合方案（ChAd/ChAd、ChAd/BNT、BNT/BNT和BNT/ChAd）进行了评估。结果显示，与ChAd/ChAd组相比，两种异源序贯免疫方案可诱导更强的体液和细胞免疫（图4）14。

图4 不同ChAdOx1-S-BNT162b2接种方案诱导的体液和细胞免疫水平14

根据英国国家医疗服务体系（NHS）的供应计划，用于加强免疫的疫苗将以两种mRNA疫苗为主，仅向部分无法接种mRNA疫苗的人群提供ChAdOx1-S作为加强疫苗12。这也意味着以ChAdOx1-S疫苗作为初始免疫的人群在加强免疫时将以异源加强为主。

4. 人群覆盖不足：儿童接种疫苗较晚，接种率低

英国从2021年9月20日才开始启动12~15岁青少年人群的疫苗接种15，截至11月中旬，12~15岁儿童的接种率仍然不高（图5）16。这种情况导致英国在9月开学季到来后，学龄期儿童和青少年感染率迅速出现高峰（图6）17。

图5 英国各年龄组首剂新冠疫苗接种率（截至2021年12月1日）16

图6 英国各年龄组COVID-19发病率（截至2021年11月28日）17

尽管大多数儿童和青少年感染新冠病毒后症状较轻，但并非没有重症风险。英国疫苗接种和免疫联合委员会（JCVI）18指出，有严重神经系统障碍、唐氏综合征、免疫系统受损等基础疾病的儿童和青少年发生重症COVID-19的风险较高；少数儿童患者还可能发生多系统炎症综合征（MIS-C），44%的MIS-C患者需要入住重症监护室（ICU），死亡率为1.1%。在12~15岁人群中，每100万人完成2剂疫苗接种可减少139例住院，42例MIS-C和3.8例ICU入住19。

此外，儿童在疾病传播中具有不可忽视的作用。在成年人与儿童同住的家庭中，即使成年人已接种疫苗，仍有可能通过接触将病毒带入家中，感染未接种疫苗的儿童，并进一步造成学校和家庭内传播。

无论从降低个人感染风险还是从预防传播角度，儿童和青少年接种疫苗均有重要意义。使用有效疫苗覆盖这一人群是减少发病数的重要措施。BNT162b2 mRNA疫苗是目前唯一在英国获批用于<16岁人群的新冠疫苗（获批用于12~15岁人群），III期临床研究20显示12~15岁青少年接种2剂BNT162b2疫苗7天后，预防有症状感染的保护率为100%（95% CI：75.3~100）。最近更新的长期随访数据显示第2剂接种后4个月期间疫苗保护率维持在100%（95% CI：87.5~100）21，提示该疫苗可为青少年提供持久的保护。

5. 新型变异株的传播

“自由日”之后，英国新增病例数持续不降，也可能与新型变异株的传播有关。今年7月英国首次报告Delta变异株的亚型“AY.4.2”，之后数月中该亚型在英国的流行率持续升高。2021年10月20日，英国卫生安全局（UKHSA）将其指定为正在调查中的变异株（Variant Under Investigation，VUI），并命名为VUI-21OCT-01 22。截至2021年11月8日，英国已发现25116例AY.4.2亚型感染者；在2021年10月17日~23日的一周期间，AY.4.2亚型占所有Delta变异株中的11.2%（目前英国病例中99.8%为Delta变异株感染）（图7）23。

图7 英国变异株流行变化趋势（2021年2月1日~2021年11月30日）24

初步临床研究证据显示，与原始Delta变异株相比，AY.4.2亚型的传播力可能有所升高（尤其是家庭内传播）25。目前尚无证据显示该亚型会引发更严重的疾病26。血清中和试验显示BNT162b2疫苗接种后血清对AY.4.2的中和作用与其他Delta变异株相似27，意味着疫苗仍然有效。英国卫生部门和世界卫生组织（WHO）均在对这种新亚型进行持续密切监测。

然而一波未平一波又起，新变异株B.1.1.529的出现在全世界范围内引起极大的恐慌，2021年11月26日，WHO把编号B.1.1.529的新冠病毒变异株命名为“Omicron”。并因其棘突蛋白带有32个突变点、感染风险增加、在南非几乎所有省份传播都在增加等原因，将其定义为“关切变异株”31。11月27日，英国政府在确认英国出现Omicron病例后采取新的临时和预防措施，并于30日正式提出重新佩戴口罩的防疫措施30。截止12月6日，英国Omicron确诊336例，升至全球第一35。该突变株具有“超级毒株”的潜质，需要特别重视；但还有待基于进一步的血清抗体中和数据、传播情况、致病性数据，深入分析。北京时间12月8日，Pfizer和BioNTech联合新闻稿声明，初步实验室研究表明，三剂 BNT162b2疫苗可中和Omicron 变异株（B.1.1.529 ），而两剂的中和滴度显著降低，但由于 CD8+ T 细胞识别的刺突蛋白中 80% 的表位不受 Omicron 变异的影响，两剂仍可诱导针对严重疾病的保护32。BioNTech公司这一最新研究表明，积极推动加强针的接种是目前有效且可行的应对变异株的手段。与此同时，各疫苗厂家也正积极推进针对 Omicron 变异株的疫苗开发，尤其是mRNA疫苗的快速应对技术优势，能很快开发出有针对性的疫苗33，34。

总结

随着北半球进入冬季，以及疫苗保护力随时间推移有所降低，加上不断出现的新变异株，全球已经面临新冠病毒的又一次重大挑战。英国疫情的变化为我们带来诸多启示，例如即使广泛接种疫苗，仍不应过早取消公共卫生防护措施，而应根据疫情变化科学调整。

从现状来看，尽管不同疫苗之间存在一定差异，但从总体上而言疫苗保护力降低（尤其是预防轻症感染的保护力）难以避免，及时推动加强针接种有助于保护高风险的人群。对于初始免疫选择保护效力相对较弱疫苗的人群，使用不同技术路线的疫苗（例如mRNA）异源加强可能是一种提高保护力的有效途径。今年11月29日，美国CDC提出加强18岁及以上个人的加强接种的建议36。同日JCVI建议扩大加强针接种的资格至所有18岁-39岁的成年人37。同时，在接种疫苗后，也要继续重视规范佩戴口罩、保持社交距离、勤洗手等非药物干预措施。

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