早期输注冷沉淀可以减少严重产后出血吗？

       产后出血（Postpartum Haemorrhage，PPH）一直是最主要的产科并发症。纤维蛋白原在止血过程中起着关键作用。研究表明，PPH早期即出现纤维蛋白原水平下降，低纤维蛋白原水平（<2 g/L）与更差的预后相关。英国的指南建议在纤维蛋白原水平<2 g/L或患者接受大量输血即≥8 U红细胞时使用冷沉淀。然而，尚未有研究探讨在纠正PPH凝血障碍时使用纤维蛋白原的最佳时机。  

       重度PPH的早期纤维蛋白原替代治疗可能会改善产妇的预后，这已逐渐成为共识。然而最近一项评估早期纤维蛋白原替代疗法对严重PPH患者临床结局影响的系统性综述强调了目前证据的缺乏，仅有两项小型随机对照试验，共299名产妇，且两者均将纤维蛋白原浓缩物与安慰剂进行比较。目前还没有关于在PPH早期使用冷沉淀的研究，尽管该成分已使用多年，并且在大多数国家是标准的纤维蛋白原替代疗法。

       设计高质量的研究对PPH期间早期使用冷沉淀的临床影响进行可靠评估是至关重要的。在进行大规模试验之前，英国的研究人员先进行了一项实验性的群体随机试验，评估了招募的可行性、数据收集、获得同意、事件发生率的初步数据以及医生和产妇对研究干预的可接受性，此外还评估了在PPH治疗早期交付冷沉淀的可行性，该研究近期在线发表于Anaesthesia。【1】

方法

       该试验选择集群设计是为了降低污染风险，并在相对罕见的紧急情况下简化干预的管理。招募参与者的集群是四家分娩量较大的伦敦医院。入组标准为妊娠>24周的孕妇，在分娩后24h内活跃性的出血，并至少输注1U红细胞。如果患者拒绝输血，或者患有遗传性因子XIII或纤维蛋白原缺乏症，则排除出组。

       统计专家按1:1的随机比例将两所医院随机分配为干预组，另两所医院随机分配为对照组。随机分组后，对干预组的住院治疗方案进行了修改，并在试验开始前对这些方案进行了局部验证。由于干预和研究设计的性质，治疗分组对产妇、治疗人员和研究团队是非盲的。

干预组产妇在输第一个单位红细胞 90min内输注2U冷沉淀（相当于4g纤维蛋白原），同时附加标准治疗。对照组产妇按照英国国家指南标准治疗。冷沉淀在20min内解冻并静脉给药。

       主要结果是干预组和对照组中接受指定治疗的产妇比例。次要结果包括：同意试验并获得完整结果的产妇比例；违反研究协议的病例比例；用来估计大型试验样本量的初步临床结果数据，包括安全结果；确定干预分娩的最佳途径；并通过定性研究对研究干预的可接受性进行了分析。

       所有产妇在出院前或分娩后28天（以较早者为准）接受随访。女性也被要求同意收集额外的数据，包括疲劳问卷、出院后3个月的随访电话以及随时准备联系进行访谈。此外，还就干预和同意的可接受性与工作人员和参与者进行了定性访谈，这些访谈将单独公布。

       研究样本量基于已报告的PPH发生率，拟招募200名合格产妇。每组约100名参与者（均匀分布在集群之间），尽管群体之间的不平衡可能会得到缓解，但不会对置信区间（Confidence interval，CI）产生过度影响。根据这个样本量，如果估计的比例为80%，主要结果的95%CI的精确度预计为±8%。

       进展到全面试验的标准如下：≥80%的受试者遵循指定治疗，≥80%的数据收集和同意率≥25%。如果治疗依从性<50%，数据收集<50%，同意率<10%，则进一步实施大规模研究不可行。介于这些临界点之间的比率意味着未来的全面试验方案需要调整。此外，所有进展标准均以通过定性研究获得的见解为准。 

结果

       481名产妇（干预组287名，对照组194名）被纳入研究，最终干预组110名、对照组70名进行了数据分析。参与者的平均年龄为32岁，其中94%为单胎。两组之间的基线特征平衡。干预组的正常阴道分娩率略高（33% vs 24%）。子宫收缩乏力、创伤和组织残留是导致PPH的三大原因。

       两组接受分配干预的妇女比例为51.1%（95%CI：43.6% ~ 58.6%），干预组的依从性为31.8%（95%CI：23.3% ~ 1.4%），对照组为81.4%（95%CI：70.3% ~ 89.7%）。在依从性方面，各医院之间未观察到差异（组内相关系数=0），因此仅给出了未经调整的结果（原表2）。

       PPH时的平均血红蛋白、血小板计数和纤维蛋白原水平在两组之间没有差异，而干预组的平均估计失血量低于对照组（平均差为-362 ml，95% CI：-701 ~ -23）。用于治疗PPH的静脉输液量为2.4（1.2）L，各组之间无差异（原表3）。

       总的来说，在任何时候接受冷沉淀治疗的产妇，干预组（60%）多于对照组（31%）。在干预组中，31名参与者在90min后接受冷沉淀，44名参与者未接受任何冷沉淀（表2）。总输血量方面，在24h（4.1 vs 5.1 U，平均差-1，95%CI： -2.3~0.4）和出院时（4.2 vs 5.2 U，平均差-1，95%CI： -2.4~0.4），干预组（不包括干预冷沉淀）均较低。此外，与对照组相比，干预组外科手术的比例较低（46% vs 59%，OR=0.6,95%CI： 0.3~1.1），ICU住院比例较少（5% vs 13%，OR=0.4，95%CI：0.1~1.1）（表3）。 

       在干预组中，报告了四种输血相关反应，其中大多数为发热/非过敏反应（n=3）。两组共有22例严重不良事件（干预组为11%，对照组为14%），其中2例危及生命（1例为DIC合并急性肾功能衰竭；1例为羊水栓塞）；但都与干预无关。血栓事件没有增加。

       在招募期间，研究者采取了一些措施来提高干预组的依从性，包括增加沟通／现场团队的培训课程；专门的合作者会议；以及更新学习材料，如员工发帖和提醒徽章。这暂时改善了其中一个干预环节的依从性，但在研究期间并未持续。定性访谈发现，缺乏学习意识是提高依从性的主要障碍之一，并且缺乏明确的角色和沟通渠道，无法尽早订购冷沉淀。

述评 

       这是一项比较有趣的试验性多中心研究，相当于大规模研究的预试验，探讨早期输注冷沉淀治疗重度PPH，为全规模试验的可行性收集证据。结果发现总体依从性大于50%，但小于80%，这意味着需要修改方案以提高依从性。数据收集和同意率足以推动全面试验。与对照组相比，干预组接受冷沉淀（在任何时间点）的人数更多。尽管本试验的临床结果应谨慎考虑，但干预组接受输红细胞的量、手术和ICU住院比例更少。冷沉淀输注没有增加严重不良事件的发生。 由于这是一项实验性集群试验，研究者可以评估医院之间不同的输血基础设施如何影响干预措施的实施，并从医患双方获得有用的信息，以改善未来大规模试验的实施。该研究的一个局限性是试验中包含的集群数量相对较少。然而，与个体化随机对照试验不同，可行性集群试验的样本量取决于选择的目标。 由于这是一项整群随机研究，研究者试图确保干预组和对照组之间应用冷沉淀的时间存在差异，因此试验的主要结果是确定两组对分配治疗的依从性。结果发现，对照组对主要结果的依从性明显优于干预组，这表明在未来的随机对照试验中纳入对照组是可行的。考虑到解冻冷沉淀所需的时间、从血库到产房（产科手术室）的距离以及观察数据，干预组选择90min使用冷沉淀物是务实的，观察数据显示用于出血管理的冷沉淀物交付平均为180min。 然而，PPH的“早期”纤维蛋白原替代疗法尚不明确。两项随机对照试验旨在评估早期纤维蛋白原浓缩物与安慰剂对轻症PPH（估计失血量在1~1.5 L之间）产妇整体输血的影响，结果发现纤维蛋白原浓缩物并不会减少输血的需求。最近，在美国和加拿大进行的一项大规模观察性研究表明，在需要大量输血的创伤儿童到达医院后的前4h内使用冷沉淀可降低24h死亡率。因此，在更严重的出血中，重要的是冷沉淀需要常规输注，而不是输注时间。考虑到本研究对照组超过三分之二的患者没有接受任何冷沉淀，对于大样本试验，冷沉淀给药的时间可以延长。此外，与上述两个随机对照试验相比，本研究用冷沉淀代替纤维蛋白原浓缩物。与纤维蛋白原浓缩物相比，冷沉淀还含有因子XIII、纤维连接蛋白、血管性血友病因子抗原和因子VIII。最近一项体外研究观察到冷沉淀与纤维蛋白原浓缩物形成的纤维蛋白凝块结构存在显著差异，表明冷沉淀中额外凝血因子使形成的纤维蛋白凝块更结实。目前，正在英国进行的一项多中心随机对照试验，在创伤大出血患者中，评估早期冷沉淀输注与标准护理的疗效和安全性，其结果将为包括PPH在内的所有适应症的输血提供重要经验。 考虑到本研究两组基线特征没有差异，与对照组相比，干预组接受冷沉淀治疗的产妇更多，这可能导致总体输血率（尤其是红细胞）较低，手术干预和ICU收治率较低。尽管这个试验无法量化临床疗效大小，但结果显示了一种潜在的益处，值得进一步研究，并为将来评估冷沉淀输注在严重PPH治疗中的作用提供了指导。所有这些结果（输注红细胞、手术和ICU收治）的减少将对医疗服务提供者产生重大的财务影响，这些将在未来的全面试验中考虑；关于未来主要结果的最终决定将取决于利益相关者的协商。 这项试验表明，需要对方案进行修订，以提高早期冷沉淀输注的依从性，重点是处理PPH时明确分配责任，并考虑如何利用新技术，在较短的通知时间内提供冷沉淀。在任何时间点对严重PPH进行冷沉淀治疗都可能伴随着红细胞输注、手术和ICU收治的减少，这表明其益处值得在大型试验中进一步评估。   

耿炜莲 编译 黄绍强 审阅  

参考文献

[1]    Green L, Daru J , Gonzalez Carreras F J , et al. Early cryoprecipitate transfusion versus standard care in severe postpartum haemorrhage: a pilot cluster-randomised trial. Anaesthesia. 2021 Oct 20. doi: 10.1111/anae.15595. Online ahead of print.    

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