头孢+氢化可的松，患者竟出现双硫仑反应......

  药用辅料系药物制剂中除活性成分以外所有物料的统称，其功能除赋形外，还能保持或增加活性成分的稳定性和生物利用度。

  长期以来，药用辅料被认为是无药理活性，其安全性没有得到企业和研究机构甚至监管部门的重视，临床医务人员对药物辅料了解甚少。

  本文通过2个案例提示医生、药师朋友们在日常进行联合用药时，除了考虑药物活性成分外，还应关注辅料可能造成的影响。

案例1：头孢+氢化可的松，出现双硫仑反应？    

病例介绍

  女，5岁，因发热、咳嗽、喘息就诊于门诊，诊断支气管肺炎。给予注射用头孢孟多酯钠0.5g，tid和氢化可的松50mg，qd静脉滴注治疗。患儿输注头孢孟多酯钠后，给予氢化可的松过程中，患者出现颜面皮肤潮红，头痛、头晕、呼吸困难等症状，立即停用氢化可的松并对症处理后，上述症状逐渐消失，转归正常。      

分析

  氢化可的松注射剂的药用辅料中含有乙醇，上述病例症状为“双硫仑反应”。

一、何为双硫仑反应？ 双硫仑（DSF）又叫“戒酒硫”，临床上用于治疗酒精依赖且愿意合作的酗酒者。 在使用了DSF或者一些与DSF具有相同结构（甲硫基四氮唑基团）的药物后饮酒，会出现一系列的不适症状。 轻症患者则出现面部潮红、心悸、胸闷、头痛、恶心，重者除上述症状外，还会出现严重的血压下降、休克甚至引起死亡，所以坊间也就有了“头孢配酒，说走就走”的说法。 

二、会引起DSF的药物 ■头孢菌素 一部分头孢菌素类药物在化学结构上有个共同点，就是在其母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）环的3位上有一个相同的侧链，就是甲硫四氮唑（MTT）。 含MTT和不含MTT的头孢类药物有：

• 含有MTT的头孢类药物：头孢哌酮（文献报道DSF样反应发生率最高），而其他头孢药物，如：头孢呋辛、头孢西丁、头孢尼西、头孢地尼、头孢孟多、头孢匹胺、头孢替坦、头孢美唑、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢三嗪、头孢氧哌嗪、头孢硫脒也有文献报道。

• 不含MTT的头孢菌素：头孢曲松、头孢唑林、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢克肟、头孢他啶、头孢氨苄、头孢克洛等。

需要注意的是，不含MTT的头孢菌素也可能产生DSF样反应，原因可能为其结构中含有甲硫三嗪侧链，在体内转化过程中可能产生了含有MTT结构相似物。   

■硝基咪唑类药物 甲硝唑、奥硝唑、替硝唑等。

■其他 喹诺酮类药物如左氧氟沙星、莫西沙星；琥乙红霉素；酮康唑、氯霉素、别嘌醇、灰黄霉素、异烟肼、复方磺胺甲噁唑、异烟肼、呋喃妥因、呋喃唑酮、硝呋太尔、华法林、呋喃坦丁等。

案例2：患者过敏，竟是“冤枉”了头孢[2]    

病例介绍

  患者，男，71岁，因反复咳痰、气喘10余年，加重1个月入院。入院诊断：急性加重期慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）；呼吸衰竭；双侧肺炎。       病史10余年，规律吸入噻托溴铵、沙美特罗氟替卡松。一月前因急性发作住院应用美罗培南、替考拉宁、口服伏立康唑等，治疗好转后病情再次反复住院。入院后给予头孢哌酮/舒巴坦3.0g，q12h，静脉滴注，伏立康唑200mg，q12h，口服，抗感染治疗     胸部CT显示：两肺间质性改变；两肺感染，两肺见多发片状及结节样高密度影，部分结节内可见空腔，考虑为侵袭性肺部真菌感染，改用注射用伏立康唑200mg，q12h，静脉滴注，入院第3天痰真菌培养显示光滑念珠菌，对伏立康唑敏感，氟康唑中介；此时，患者躯干出现充血性粟粒疹，当天查免疫常规显示，血中免疫球蛋白E（IgE）为830U/mL，考虑为药物过敏反应。患者口服伏立康唑已多日未出现过敏症状，考虑头孢哌酮/舒巴坦导致原因较大。停用头孢哌酮/舒巴坦，同时给予氯雷他定片口服及10%葡萄糖酸钙静脉注射，qd。2d后躯干皮肤粟粒样疹较前增多，停用注射用伏立康唑，改为卡泊芬净抗真菌，继续予以抗过敏治疗。4d后皮疹消退，后期治疗未再使用注射用伏立康唑，患者也未出现皮疹。      

分析

  使用注射用头孢哌酮/舒巴坦+伏立康唑第3天出现躯干皮肤粟粒样疹，患者在外院已使用较长一段时间的口服伏立康唑，但未出现过敏反应。 因此，最初怀疑为头孢哌酮/舒巴坦引起，停用头孢哌酮/舒巴坦及抗过敏对症处理后，皮疹加重，停用注射用伏立康唑及对症处理后皮疹消退，因此判断患者出现皮疹的原因可能为注射用伏立康唑引起的不良反应。 有统计分析显示，伏立康唑出现皮疹占总不良反应的8%，且52.6%为60岁以上老年患者，可能与老年基础疾病较多，且身体功能减退，药物代谢慢，较易发生不良反应有关。 该患者当天查血中IgE明显升高，考虑为注射用伏立康唑引起的过敏反应。注射用伏立康唑中含有磺丁基-β-环糊精，老年人肾功能下降，磺丁基-β-环糊精累积容易引起尿道上皮细胞空泡变性，造成肾脏损害。 而伏立康唑虽有引起皮肤过敏的不良反应，但目前这方面报道的文献较少，且原因不明。 该患者长期口服伏立康唑，换用注射用伏立康唑后出现皮疹，所以考虑可能为注射用伏立康唑中辅料磺丁基-β-环糊精所引起的Ⅰ型超敏反应。环糊精作为抗原与IgE在炎症介质上相互作用，释放活性炎症介质组胺等，产生了皮肤过敏反应。 

小结 

  辅料多数情况下应用是安全的，是药剂中的惰性成分。近年来报道及研究发现部分药用辅料会影响药物的吸收和分布而改变药物的疗效，从而产生特定的不良反应。 医务人员在临床用药或处理药物不良反应事件时，应综合考虑药物活性成分与辅料，以及药物配伍时药物之间、药物与辅料之间可能的不良反应，避免给患者带来危险，保证药物的安全使用，达到合理用药的目的。