克利夫兰诊所：西地那非或可让阿尔茨海默病风险下降

阿尔茨海默病已成为老年人最主要的死亡原因之一，但其发病机制复杂，市场潜力巨大却没有相应的特效药物，多个药企的研发项目已然折戟。随着精密医学研究领域的不断发展，采用药物再利用策略，即将现有药物结构与其发病机理产生联系，有望开发新的治疗途径。也就是说，一些上市多年治疗其他疾病的药物或许有效。

克利夫兰诊所基因组医学研究所Feixiong Cheng博士介绍，大脑中β-淀粉样蛋白和tau蛋白的积累，可导致淀粉样斑块和tau神经纤维缠结，这是阿尔茨海默病相关大脑变化的两个特征，靶向这两种表型分子的药物具有一定的治疗潜力。为此，研究团队建立了一套大型基因图谱网络，筛选了1600多种美国FDA已批准的药物。结果发现，西地那非的药物模型有显著改善认知和记忆的效果，被认为是最佳候选药物。众所周知，西地那非是治疗勃起功能障碍的常用药，也在一些国家批准用于治疗肺动脉高压，但还没有治疗阿尔茨海默病的适应症。

研究人员又选取了美国超700万人的医疗信息数据库，比较西地那非和阿尔茨海默病发病关系，包括与降低阿尔茨海默病风险相关的氯沙坦、二甲双胍，以及未证明与发病有关的地尔硫卓、格列美脲等药物使用者进行对比。

在6年的随访中，服用西地那非的患者较非使用者患阿尔茨海默病风险低69%。与氯沙坦、二甲双胍、地尔硫卓、格列美脲相比，西地那非组的风险分别下降了55%、63%、65%、64%。西地那非的使用尤其降低了冠心病、2型糖尿病、高血压患者阿尔茨海默病风险，而这些慢病与阿尔茨海默病发病显著相关。

有意思的是，2020年《美国国家科学院院刊》（PNAS）一项报告称西地那非可以摧毁错误折叠蛋白，抑制体内有毒蛋白质的积累，而这种有毒蛋白与阿尔茨海默病发病高度相关。该研究通过斑马鱼模型证实药物分子可以增强神经退行性疾病有关的毒性蛋白分解，但没有给出与人类应用相关数据，只是提供了一种可能性。

Cheng表示，当前的研究仅发现西地那非与阿尔茨海默病风险降低有关，还需探索两者的因果联系。为此，研究人员利用干细胞开发了阿尔茨海默病患者的脑细胞模型，发现使用西地那非可促进脑细胞生长。下一步还将开展一项临床二期随机试验，验证西地那非对阿尔茨海默病预防的临床益处。