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急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）是一种危及生命的疾病，在住院期间，AKI患者的死亡率达20%-50%，甚至会更高。本文的目的是综述近期参与AKI早期检测的生物标志物。迄今为止，已经发现并验证了几种新的AKI生物标志物，以改善早期诊断、严重程度、病理生理学、鉴别诊断、预测主要肾脏不良事件（MAKE，进展性肾功能衰竭的风险群体，需要肾脏替代治疗[RRT]、或死亡）。这些生物标志物可分为功能性、损伤性和损伤前阶段生物标志物。然而，所研究的生物标记物在AKI预测中的临床使用尚不明确。
AKI的UO可以从少尿（<500 ml/24h）到无尿（<100 ml/24h）再到极度多尿不等。尽管UO正常，但仍可出现严重的AKI，在任何生化变化出现之前，UO均可发生改变。因此，UO是定义AKI的标准之一。UO常在血肌酐（SCr）浓度升高前下降，使其成为肾小球滤过率（GFR）的更具有时间敏感性的标志物。然而，UO对于GFR的特异性不高。此外，虽然持续的少尿总是与AKI有关，但在这种情况下，UO失去了作为早期指标的及时性。（Urine dipstick and microscopic examination）尿试纸和镜检通常有助于确定AKI的病因。虽然急性肾小管坏死（ATN）尿液中颗粒状或上皮样管型会增加，但它们缺乏足够的敏感性、特异性和常规临床应用的预测能力。AKI的诊断尿指标是钠（FENa）、尿素（FEurea）、尿酸、锂、尿钠和尿渗透压的分次排泄。有效循环量减少刺激抗利尿激素（ADH）释放，导致远端水和尿素重吸收增加。因此，低FEurea（<35%）比FENa更敏感和特异地鉴别肾前和肾原因的AKI，尤其是在利尿剂使用时。FEurea和FENa在区分与肾血管收缩相关的氮质血症和完好的管腔功能与已建立的AKI伴管腔功能障碍时诊断敏感性较低。传统的尿液标志物包括低分子和高分子质量蛋白（α1-微球蛋白、β2-微球蛋白、视黄醇结合蛋白等）、刷状缘抗原（Na+/H+ 交换体-3）、尿酶（α-谷胱甘肽S-转移酶、γ-谷氨酰转肽酶、N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶等）、Tamm-Horsfall蛋白等。但由于缺乏足够的验证和标准化的检测方法、以及随着肾功能损害的进展尿液标志物排泄模式的特异性改变，这些标志物尚未在临床AKI患者中应用。
目前，AKI检测的标准诊断工具为SCr浓度和UO，两者均为肾功能标志物。SCr是多种肾内和肾外功能的集合体，其浓度反映肌酐生成和排泄之间的平衡。遗憾的是，SCr是AKI一种不敏感和晚期的生物标志物；而且，由于受到多种因素的影响，其浓度并不区分结构性肾损害和功能性血流动力学触发因素。但有研究表明，SCr可联合其它生物标志物用于PR-AKI筛查或慢性心力衰竭急性失代偿患者的AKI预测。胱抑素C是一种13-kDa半胱氨酸蛋白酶抑制剂，由有核细胞合成并连续释放入血液，经肾小球细胞过滤，在近端小管中几乎完全再吸收和分解代谢（但不分泌）。在过去的10年中，血清胱抑素C（Cystatin C，CyC）作为肾功能的血清指标，比肌酐更能预测老年人的死亡和心血管事件风险。研究表明，在成人心脏术后急性肾损伤的早期诊断中，尿CyC优于SCr和血浆CyC。对心脏手术患者血浆和尿液CyC与SCr的诊断准确性进行了系统回顾，得出结论，肾功能损害的诊断准确性有利于尿液CyC。然而，虽然Cys-C水平是比SCr浓度更精确的肾功能指标，但似乎受高龄、大剂量皮质激素、甲亢、炎症、肿瘤、吸烟和饮酒等因素的影响。
（Neutrophil gelatinase-associated lipocalin）中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是脂质运载蛋白家族中广泛表达的25 kDa蛋白。缺血或肾毒性肾损伤后，肾内NGAL在转录和蛋白水平显著上调。早在伤后3 h尿液中就可检测到升高的NGAL。研究调查了NGAL在AKI早期诊断中的临床意义。术后不同时间点，AKI组NGAL水平明显高于非AKI组。对于NGAL早期诊断，AKI曲线下面积为0.904，敏感性为90.2%， 特异性为89.5%，诊断效果高于CysC和SCr，因此，NGAL可用作早期AKI诊断的生物标志物。（Kidney injury molecule-1）肾损伤分子-1（KIM-1）是一种38.7 kDa的跨膜蛋白，包括细胞外粘蛋白和免疫球蛋白结构域。正常肾脏中KIM-1的基础表达量很低。然而，它在缺血再灌注损伤（IRI）后上调，并可定位于损伤后48 h的近端小管的增殖去分化上皮细胞。有研究表明，尿液和血浆中的肾损伤分子-1水平在AKI和慢性肾病（CKD）中均增加，并且预示糖尿病向终末期肾病进展的预后。IL-18是由各种抗原呈递细胞分泌的22- kDa的促炎细胞因子。它诱导1型T辅助细胞产生干扰素γ，并且是缺血性损伤的介质，尤其是在肾脏中。IL-18在急性肾小管坏死和延迟肾移植功能中的尿液中增加，并且能够预示心脏手术中的死亡率。ATN患者尿IL-18浓度中位数明显高于其他条件（健康对照者，肾前氮质血症、尿路感染、CKD和肾病综合征患者）。由于不同的研究表明IL-18的诊断性能存在相互矛盾的结果，最近进行了一项荟萃分析，发现IL-18仅具有中度诊断价值（曲线下面积[AUC]为0.77）在预测早期AKI和儿科方面表现最好。（Liver-type fatty acid-binding protein）肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）是一个分子量为14 kDa、在肾脏中的游离脂肪酸的转运蛋白，它在肾近端小管细胞中表达并且在因为由管周毛细血管血流减少引起的缺氧时流入尿液中。研究表明，缺血1 h后尿L-FABP升高，可早期、准确地检测不同模型动物急性肾小管坏死。对尿L-FABP在AKI中的表现的诊断试验研究进行了Meta分析，确定尿L-FABP水平诊断AKI的敏感性为74.5%、特异性为77.6%。一项大型前瞻性队列研究了关于FABP1预测心脏手术后AKI的能力。在调整了其他肾损伤生物标志物后，其尿液水平与AKI无关，甚至与其他AKI生物标志物的组合仅产生0.78的AUC以预测AKI。尽管尿L-FABP可能是早期发现AKI、预测透析需求和住院病死率的有前途的生物标志物，但以往的文献认为，L-FABP的潜在价值需要在大量研究以及跨越更广泛的临床试验中加以验证。
（Pre-injury phase biomarkers）
金属蛋白酶组织抑制因子-2和胰岛素样生长因子结合蛋白７是G1细胞周期停滞的诱导因子，是最近发现的两种AKI早期诊断的良好生物标志物。2013年，卡沙尼等报道了一项前瞻性国际观察性调查（Sapphire研究），在异质性的一组危重症患者中对金属蛋白酶组织抑制因子-2（TIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）的研究结果（图3）。IGFBP7和TIMP-2联合检测的ROC值为0.80（分别为0.76和0.79），[TIMP-2]*[IGFBP7]似乎优于以往所有描述的AKI标记物（p<0.002）。尿[IGFBP7]*[TIMP-2]生物标志物已获FDA批准并在美国上市。然而，FDA的评估摘要阐明[TIMP-2]*[IGFBP7]不是一个独立的测试。此外，该生物标志物不宜用于动态监测，对已建立的KDIGO分期为2或3期的AKI患者无益。[TIMP-2]*[IGFBP7]试验的成本效益未知。尿[TIMP-2]*[IGFBP7]是早期发现AKI的有希望的候选者，但它的潜力应该在具有广泛临床环境的大型研究中得到验证。microRNA（miRNA）是19-23个核苷酸的内源性单链非编码mRNA，其在多种生物细胞功能的转录后调节中起关键作用，包括增值、分化、代谢和凋亡。近年来，研究者开始探讨miRNA与AKI的相关性：其中一部分通过调节细胞凋亡和炎症反应，放大或减轻急性损伤反应参与发病；另一部分通过调节纤维化和血管生成，参与肾脏恢复或进展为纤维化。但许多miRNA在AKI中的生物学和病理学功能仍不清楚。某些miRNA作为早期检测或预测AKI的新型生物标志物具有潜力。鉴于AKI复杂的病理生理学和动态性质，需要进一步研究以验证miRNA作为AKI的早期检测工具的准确性和临床效用。（Development-related molecules）成人肾脏中的Wnt/β-catenin信号通路相对沉默，尽管它在肾脏发育中具有重要作用。过去几年的研究表明，Wnt/β-catenin信号通路在IRI或肾毒素诱导AKI后的管状修复和再生中起关键作用。Dickkopf（DKK）家族蛋白（DKK1-4）在发育中的肾脏中表达，但在成人肾脏中被关闭。它们已被证明可以破坏Wnt与其共受体的结合，并抑制β链蛋白的激活。DKK3是一种应激诱导的、完全由近端肾小管上皮细胞分泌的Wnt/β-catenin通路的控制器，因此其在尿液中的浓度可作为肾损伤前阶段的生物标志物。它们可能与肾损伤的类型和潜在的结果有关。需要进一步的验证研究来评估此类发育相关分子的临床实用性。铁调素调节蛋白
（Hemojuvelin，HJV）
HJV是一种糖磷脂酰肌醇（GPI）连接的膜蛋白，在肝脏和骨骼肌中高表达。可溶性HJV（sHJV）的分子量为42kDa，可通过肾小球滤过并被肾小管重吸收，在AKI的人和动物模型中观察到肾脏和尿液中铁含量增加，铁负荷增加可诱导肾小管细胞损伤。有证据表明，血凝素-血红素铁蛋白通路的表达增加是AKI期间铁超载条件的内在反应。因此，尿液HJV（uHJV）有可能成为AKI期间铁稳态反应的早期AKI生物标志物，这可能解释了uHJV与其预测能力的时间关系。
骨桥蛋白
（Osteopontin，OPN）
OPN是一种参与炎症反应的细胞外基质蛋白：作为一种整合素结合蛋白，它在急性和慢性炎症中调节白细胞活化、迁移和分化以及细胞因子分泌。OPN在健康肾中主要存在于Henle环loopof Henle和远端肾单位，但肾损伤后，其表达可能在所有肾小管节段和肾小球中显着增加。研究表明，OPN循环水平不仅在脓毒症中升高，而且在全身炎症反应综合征（SIRS）、脓毒症和脓毒性休克中逐渐升高，并且在动物模型和脓毒症患者中与较高的死亡率相关。最近，OPN血浆浓度被发现是脓毒症的独立预测因子，血浆OPN水平与血浆肌酐呈正相关。但由于AKI患者与非AKI患者OPN浓度没有差异，有必要进一步研究阐明OPN在感染性AKI中的作用。由于AKI的高发病率和不良结果，人们对开发用于预防和诊治该疾病的新疗法具有重要意义。近三十年来，尽管越来越多的文献报道了各种生物标志物在临床研究中的表现，但其潜能并未得到充分的发挥，且这些生物标志物如何被临床医生用来管理AKI患者的信息有限。
为了克服识别新的AKI生物标志物的漫长旅程，对AKI生物标志物的研究应归类为缺血性、肾毒性、感染性、与共病相关的（急性心肾综合征等）AKI。此外，在人类AKI人群中，应获取和评估肾脏活检标本，以创建肾脏组织病理学，并转向组织驱动的AKI定义。最后，认为这一领域的研究应该在具有广泛临床环境的大型研究中进行。寻找在AKI早期诊断、风险评估、治疗反应及预后等方面表现优异的生物标志物将是克服AKI的第一步
。[1] Oh DJ. A long journey for acute kidney injury biomarkers. RenFail. 2020 Nov;42(1): 154-165. doi: 10.1080/0886022X.2020.1721300. PMID:32050834; PMCID:PMC7034110.[2] 王洋一,胡宏章,王军荐,胡凤姣,严薛丹,李松.生物标志物在急性肾损伤诊断中的研究进展[J].中国实验诊断学,2020,24(10):1724-1728.[3] Marx D, Metzger J, Pejchinovski M, Gil RB, Frantzi M, Latosinska A, Belczacka I, Heinzmann SS, Husi H, Zoidakis J, Klingele M, Herget-Rosenthal S. Proteomics and Metabolomics for AKI Diagnosis. Semin Nephrol. 2018 Jan;38(1):63-87. doi: 10.1016/j.semnephrol.2017.09.007. PMID: 29291763.
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