利用动态监测MRD，优化低危AML CR缓解后治疗决策

动态MRD   急性髓系白血病  

急性髓系白血病（AML）的治疗一般包括诱导治疗和缓解后治疗(post-remission treatment,PRT)，其中约有70%的形态学完全缓解见于接受3+7诱导的年轻AML患者。缓解后治疗的目的是预防复发，通常包括几种巩固化疗联合/不联合干细胞移植(SCT)。目前，PRT的决策主要取决于细胞遗传学和分子标志物进行的风险分层，它将AML患者分为低危(favorable-risk ,FR)、中危（intermediate-risk）和高危（poor-risk）组。

对于低危AML（FR-AML），首次达到CR(CR1)时通常建议采用强化化疗作为PRT，但PRT的选择仍存在争议。例如，Schlenk等认为，在携带双突变CEBPA的FR-AML患者中，allo-SCT和auto-SCT的生存率均优于化疗，而Ahn等人认为，在该亚型中化疗的生存率与allo-SCT相似。因此，当前仍需要更多因素来进一步对FR-AML患者进行分层，以确定哪些患者可从化疗或SCT中获益。

MRD的应用越来越广，它可用来确定复发风险较高和生存期较差的患者亚组，因此，MRD已被用作指导PRT选择的重要因素，但仍不确定何时是做出PRT决策的最佳时间。近期一项多中心、大样本研究表明，基于多参数流式细胞术(MFC)的动态MRD评估与中危AML的预后改善相关，而动态MRD是否在FR-AML中发挥类似作用尚不清楚。

因此，南方医科大学南方医院刘启发教授牵头，对403例CR1患者的数据进行了回顾性分析，目的是探讨动态MRD评估对CR1年轻FR-AML患者缓解后治疗决策的临床意义，文章近期发表于《Blood Cancer Journal》。

   患者和方法

作者筛选了South China Hematology Alliance数据库2012.1.1-2017.12.30的连续642例新诊断未经治疗的14-60岁FR-AML患者，其中403例获得CR1缓解。根据缓解后治疗将患者分为3组：化疗（CMT）、auto-SCT和allo-SCT。

CR后的骨髓MRD评估手段为8色多参数流式细胞术（MFC），时间为诱导后和每周期PRT之后，随后为治疗后第一年间隔两个月、第二年间隔三个月、第三年间隔四个月、第四-五年间隔半年，MFC-MRD评估的阈值为0.1%。

治疗措施：患者多接受“3 + 7”诱导治疗，包含第1-3天柔红霉素60 mg/m2或伊达比星10-12 mg/m2，和每天阿糖胞苷200 mg/ m2共7天。对于首次诱导后未能达到CR的患者，给予第二次诱导，包括第1-3天柔红霉素60 mg/ m2或伊达比星10 mg/ m2/天和第1-3天阿糖胞苷2.0 g/ m2 BID（“3 + 3”方案），或与第一次诱导相同的方案。CR后，根据MRD状态和供者可及性，通常给予4个疗程阿糖胞苷为基础的巩固化疗、3个疗程化疗后auto-SCT或2个疗程化疗后allo-SCT。基于阿糖胞苷的巩固治疗包括“3 + 3”方案和中/高剂量阿糖胞苷（包括阿糖胞苷2.0-3.0 g/ m2，BID，第1-3天给药）；对于CMT或auto-SCT后复发的患者，建议进行allo-SCT。在auto-SCT中，外周血干细胞移植物的收集是在EA（依托泊苷加中剂量阿糖胞苷）联合粒细胞集落刺激因子动员之后；在allo-HSCT中，供者选择和移植方案的原则基于中国相关共识。所有患者均采用以白消安为基础的清髓性预处理方案。

主要临床终点为5年累积总生存（OS）率，次要终点包括累积无病生存（DFS）率，累积复发率（CIR）和非复发死亡率（NRM）、无GVHD率、无复发生存率(GRFS)。MRD1、MRD2和MRD3分别定义为1、2和3个疗程后MFC测定的MRD，第1周期后未达到形态学CR的受试者视为MRD1+。

结果   

患者和治疗

本研究共纳入403例患者，其中CMT组173例、auto-SCT组92例、allo-SCT组138例。allo-SCT组中，61例为同胞相合供者(MSD) 移植、77例为替代供者[其中单倍体相合供者(HID)64例，HLA相合无关供者(MUD)10例，脐血3例]。

患者中位年龄为36岁，其中CMT组为44岁，auto-SCT组为35岁，allo-SCT组为33岁，CMT组患者年龄大于autoSCT组和allo-SCT组（p值分别为 0.002和 < 0.001）。需要两个周期达到CR的患者比例，allo-SCT组高于CMT组(p= 0.026)。allo-SCT组中MRD1 +、MRD2 + 和MRD3 + 的患者更多（分别为p = 0.001、p = 0.006、p < 0.001）。

三组的患者人口统计学和治疗特征见表1

  复发、NRM和生存

从CR1至复发的中位时间为10.4个月，其中CMT组为9.7个月，auto-SCT组为11.0个月，allo-SCT组为14.0个月(p= 0.018)。allo-SCT与CMT相比，从CR1到复发的时间要长得多(p= 0.006)，但allo-SCT与auto-SCT之间(p= 0.181)或auto-SCT与CMT之间(p= 0.191)无统计学差异。CMT组的5年累积复发率（CIR）为31.3%(95%CI，24.5–38.3%)，auto-SCT组为20.6%(95%CI，13.1–29.5%)，allo-SCT组为13.1%(95%CI，8.1–19.3%)(p < 0.001)（图2a）

多变量分析显示，allo-SCT的CIR显著低于CMT(HR，0.176[95%CI，0.096–0.324]；p< 0.001)和auto-SCT(HR，0.330[95%CI，0.170–0.639]；p= 0.001)，auto-SCT的CIR低于CMT(HR，0.535[95%CI，0.320–0.893]；p= 0.017)。2个周期达到CR、MRD2+ 和MRD3+ 是复发的独立风险因素（表2）。

CMT、auto-SCT和allo-SCT组的5年累积NRM率分别为1.2%、3.3%和11.6% (p< 0.001)（图2b）。Allo-SCT的NRM显著高于CMT(HR，10.605[95%CI，2.449-45.923]；p = 0.002)和auto-SCT(HR，3.710[95%CI，1.080-12.744]；p = 0.037)，但auto-SCT和CMT之间无统计学差异(HR，2.858[95%CI，0.478-17.090]；p = 0.250)。

CMT、auto-SCT和allo-SCT组的5年DFS分别为67.5%、76.1%和75.3%（图2c），单变量分析中三组的结果相当，但多变量分析显示，allo-SCT(HR，0.372[95%CI，0.234–0.591]；p < 0.001)和auto-SCT(HR，0.595[95%CI，0.360–0.984]；p = 0.043)的DFS优于CMT，而Allo-SCT的DFS与auto-SCT相当(HR，0.626[95%CI，0.358-1.092]；p = 0.099)。

三组的5年OS分别为79.8%、81.3%和79.7% (p= 0.892)（图2d）。在OS的单变量和多变量分析中，PRT均不是独立影响因素（图2d；表2）。多变量分析发现，白细胞计数升高(≥50 × 109/L)、2个周期达到CR、MRD2 + 和MRD3 + 均是DFS和OS的风险因素（表2）。

  复发后的治疗和结局

末次随访时有91例患者复发，CMT、auto-SCT和allo-SCT组分别有54例、19例和18例。后续83例患者接受再诱导治疗，66例(79.5%)获得CR2，其中CMT组44/51例（CR率：86.3%）、auto-SCT组11/16例(68.8%)和allo-SCT组11/16例(68.8%)，然后共有46例患者接受了allo-SCT(MSD：n= 18；HID：n= 21；MUD：n= 7)，包括CMT组31例、auto-SCT组11例和allo-SCT组4例。

CMT组31例患者中，移植前28例获得CR2（5年OS：60.5%），3例为难治性疾病（1例存活）；auto-SCT组11例患者中，9例在移植前达到CR2（5年OS：44.4%），2例为难治性疾病（均死亡）；allo-SCT组4例患者均达到CR2，其中2例存活。

从复发日期计算的5年OS，CMT、auto-SCT和allo-SCT组分别为 38.6%、26.3%和33.3% (p= 0.506)。

  动态MFC-MRD、PRT选择和结局

为进一步探索动态MFC MRD、PRT选择与FR-AML结局之间的关系，作者根据MRD1、MRD2和MRD3的动力学进行了亚组分析，将患者分为4个亚组：1、A亚组，化疗1个疗程后MRD-(MRD1-/MRD2-/MRD3-)，2、B亚组，化疗2个疗程后MRD-(MRD1 +/MRD2-/MRD3-)，3、C亚组，化疗3个疗程后MRD-(MRD1 +/MRD2 +/MRD3-)，4、D亚组，化疗3个疗程后持续MRD +(MRD1 +/MRD2 +/MRD3 +)或复发性MRD（从MRD-至MRD +）。各亚组的单变量OS分析结果见图3。

此外，校正各种协变量后进行亚组分析显示，在亚组A中，CMT、auto-SCT和allo-SCT组的CIR、DFS和OS相当，而CMT和auto-SCT的GRFS均优于allo-SCT；在B亚组中，三组的CI、DFS和OS也相当，但CMT和auto-SCT的GRFS优于alloSCT；在C亚组中，allo-SCT的CIR低于CMT，因此DFS更好，但auto-SCT和CMT之间的CIR和DFS或allo-SCT和autoSCT之间的CIR和DFS没有差异，三组的OS和GRFS无统计学差异；在D亚组中，allo-SCT的CIR低于CMT和auto-SCT，结果是DFS也优于CMT和auto-SCT，同时OS优于CMT和auto-SCT。

基于上述结果，作者认为，由于OS与auto-SCT或allo-SCT相当， A、B和C亚组患者可建议使用CMT，而D亚组患者建议行allo-SCT，因为其OS优于CMT或auto-SCT。

讨论   本研究是在FR-AML中根据动态MFC-MRD探索最佳PRT决策的首次尝试，研究结果表明：对于化疗3个周期内获得并维持MRD-的患者，CR1后可推荐CMT方案；对于化疗3个周期后持续MRD+ 或MRD复发的患者， allo-SCT可能是更好的选择。