2021ZOC | 瑞博西林在乳腺癌治疗中心脏毒性相关机制探究

浙江省肿瘤心脏病学协作组（ZOC）2021年冬季论坛定于2021年12月12日于杭州举办，同时面向全国线上直播，助力多学科交叉融合，共同打造肿瘤心脏病学在浙江省的特色发展。在论坛召开之际，丽水市中心医院的陈述政教授团队发表了前沿研究。    

乳腺癌是女性最常见的肿瘤。CDK 4/6抑制剂哌柏西利和瑞博西林很大程度改善了激素受体阳性患者的总体生存和预后。这两种药物在乳腺癌预后方面显示出相似的疗效，但心脏毒性作用不同。特别是，与QT间期延长相关的是瑞博西林，而不是哌柏西利，其中的潜在机制仍不清楚。为了研究哌柏西利和瑞博西林不同心脏毒性的潜在机制，探索哪些基因与QT间期延长有关，以“心血管事件”或“QT延长”或“尖端扭转型室性心动过速”或“CDK4/CDK6抑制剂” ”哌柏西利和瑞博西林“为关键词，搜索了KEGG（京都基因和基因组百科全书数据库）、Reactome数据库、UniProt数据库、PubMed等相关数据库。

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抗肿瘤药物的QT间期延长

抗肿瘤药物如激酶抑制剂、蒽环类药物，组蛋白去乙酰化酶抑制剂，选择性雌激素受体调节剂可以诱发心血管疾病，主要与QT间期延长有关。QT间期表示心室的除极和复极，特别是QT间期> 500 ms至少增加2-3倍尖端扭转型室性心动过速(TdP)发生风险。临床上，TdP可导致晕厥、心室颤动或心源性猝死。众所周知，许多激酶抑制剂影响IKr(延迟整流钾电流通道的快速成分)，其中hERG是主要的亚单位，对QTc间期的持续时间有不同的影响。然而，激酶抑制剂对QTc间期持续时间影响的潜在机制仍不清楚，可能影响参与离子通道活性蛋白质的功能，导致钾、钠或钙电流的改变。

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瑞博西林诱导QT间期延长的机制

现有的临床试验已经证明哌柏西利引起QT间期延长的患者发生率几乎为零，而对于瑞博西林引起QT间期延长的发生率在0.6%至9.6%之间。来自MONALEES临床试验的数据表明，在激素受体阳性晚期乳腺癌患者中，瑞博西林联合来曲唑诱导QT间期延长，与年龄无关，且这种效应是可逆的，可以通过停止用药或减少剂量来控制。同时建议仅在QTc间期小于450 ms的患者中，使用瑞博西林治疗。此外，使用瑞博西林时应避免与细胞色素P450家族抑制剂或其他已知可延长QTc间期的药物联合使用。这两种药物不同心脏毒性可能与hERG活性抑制有关。阻断hERG编码的钾通道的药物会导致QT间期延长，进而增加TdP的可能性。在药物的临床前试验中，评估药物与hERG的相互作用是评价心脏毒性的潜在标志。QT间期延长的风险不仅可能由药物的固有特性引起，还可能由其他因素引起，如药物-药物相互作用。联合用药会增加患者发生心律失常的风险。CYP酶是药代动力学DDIs，并且在体外试验中显示，瑞博西林对四种CYP亚型(CYP1A2、CYP3A4、CYP3A5和CYP2C9)的活性起抑制作用，CYP是一个酶家族，CYP亚型抑制剂可能显著影响药物暴露，并可能导致QT间期延长的增加TdP风险。

    多个基因在瑞博西林引起的长QT间期中起到了关键作用，对人类白血病细胞系用瑞博西林处理后进行微阵列分析表明，KCNH2、SCN5A和SNTA1这三个与长QT综合征相关的基因有差异表达。既往研究表明大多数药物诱导的QTc间期延长被广泛接受的离子机制是直接阻断hERG通道，从而降低IKr电流。准确地说，用瑞博西林处理后，KCNH2表达下调，SCN5A和SNTA1在表达上调。位于染色体3p21的SCN5A基因编码Nav1.5，Nav 1.5是一种完整的膜蛋白，也是产生钠电流(INa)的电压门控钠通道的亚单位，主要在心脏中表达。Nav1.5通道属于一种大分子复合物，与多种蛋白质相互作用，包括β亚单位、MOG1、Ankyrin、Syntrophin-α1和细胞骨架。Nav1.5功能丧失的突变导致INa峰值降低，并与Brugada综合征、窦房结疾病、心脏传导疾病、扩张型心肌病和心房颤动相关。Nav1.5功能增加的突变会增加INa，并与长QT综合征3型和房颤相关。另一方面，由SNTA1编码的syntrophorin-α1是一种与Nav1.5通道相互作用的细胞骨架蛋白，其与长QT综合征3型典型的钠电流峰值增加和持续存在有关。瑞博西林可以改变一些与QT间期延长相关的基因表达。Kv11.1由六个跨膜α螺旋(S1-S6)和一个位于S5和S6之间的细胞外环路(孔螺旋)组成。孔道由四个相同的Kv11.1亚单位组成。四个孔环一起形成通道孔的选择性过滤区。瑞博西林可导致hERG表达减少，并因此导致QT间期延长。Nav1.5电压门控钠离子通道有一个功能单位(α亚单位)和辅助亚单位(β亚单位)。α亚单位被组织成四个结构域。在Nav1.5的众多相互作用因子中，MOG1、Ankyrin和Syntrophin-α1。前三种蛋白质参与Nav1.5的转运、靶向和锚定到膜上，而CAV3是通道功能所必需的。瑞博西林可导致Nav1.5和Syntrophin-α1表达增加，并因此导致QT间期延长。  

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对钠通道的调节可抑制瑞博西林

诱导的QT间期延长

基于以上发现，KCNH2和hERG表达在瑞博西林引起的QT间期延长中有至关重要作用。已有研究表明使用hERG通道激活剂可抑制瑞博西林诱导的QT间期延长。此外，hERG的表达受到microRNA (miR)-493 和miR-133b 的负调节。另外，Tbx20在转录水平上调节人类hERG的表达，TBX20可能被认为是长QT综合征修饰基因，对RNA剪接的调节选择性的增加hERG功能亚型的表达。它们有希望成为未来治疗靶点。     参考文献：   M. Santoni et al.Different Cardiotoxicity of Palbociclib and Ribociclib in Breast Cancer: Gene Expression and Pharmacological Data Analyses, Biological Basis, and Therapeutic Implications.BioDrugs 2019 Dec;33(6).    图文设计：三度医学 彼岸 排版编辑：三度医学 Simin

责任编辑：三度医学 May