地塞米松是否对疼痛高反应患者术后疼痛管理更有效？

背景   

  糖皮质激素 属于甾体类化合物，由肾上腺皮质束状带分泌，近年来在慢性疼痛治疗中的应用越来越广泛。根据血浆半衰期，即药物的血浆浓度下降一半所需的时间，将糖皮质激素类药物分为  短效、中效、长效  三类。 血浆半衰期的长短在多数情况下与血浆浓度无关，它反映药物在体内的排泄、生物转化及储存的速度。生物半衰期是指药物药量下降一半的时间，一般来说血浆半衰期和生物半衰期呈正相关关系。

  短效激素包括：氢化可的松、可的松。中效激素包括：强的松、强的松龙、甲基强的松龙。长效激素包括：地塞米松、倍他米松等。

糖皮质激素的抗炎及镇痛作用  

  糖皮质激素的抗炎作用有赖于多种信号系统。包括快速的非基因组效应和特异性的基因组效应。

  糖皮质激素对胸腺细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞具有非基因组调节作用，通过快速抑制中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞脱颗粒和炎症介质释放，进而抑制炎症瀑布；可抑制磷脂酶A2，阻断前列腺素形成，稳定细胞膜；降低伤害性感受器的敏感性，缓解痛觉敏化。

  在炎症后期，基因组效应可抑制毛细血管和纤维母细胞增值，减少粘连和疤痕形成，从而预防和治疗慢性疼痛；可直接或间接调节伤害性神经兴奋性和神经性水肿，与局麻药联合使用可延长其镇痛作用，降低阿片类药物用量。

  全膝关节置换术（TKA）是一种常见的外科手术，预计在未来全膝关节置换术手术量会继续增加。尽管TKA有多模式的少阿片类药物的镇痛技术，包括使用乙酰氨基酚、非甾体抗炎药或COX-2抑制剂，局部浸润镇痛，周围神经阻滞(PNBs)等，但仍伴有中度至重度术后疼痛。

  此外，特定患者群体术后过度疼痛的风险增加，如疼痛灾难化者和术前应用阿片类药物治疗的患者。

  术前应用糖皮质激素可改善TKA术后疼痛。近年来，一些研究表明围手术期糖皮质激素应用具有额外的镇痛作用，剂量通常超过常规的4-8mg DXM（地塞米松）剂量（用于预防术后恶心和呕吐），约为24mg DXM或其等效物。

  然而，在全膝关节置换术中尚未研究高剂量糖皮质激素的潜在叠加效应，针对风险人群[疼痛高反应患者(HPR)]的特定术后疼痛管理策略的研究也依然有限。

  就此，丹麦哥本哈根大学的学者们应用不同剂量的地塞米松探究对HPR患者术后疼痛的影响。

方法 

  纳入标准 筛选所有接受单侧TKA的患者。灾难性疼痛分级（PCS）评分>20分，或每日口服≥30mg吗啡或其他阿片类药物等效物（手术前至少服用21天）的患者被视为HPR，被纳入研究。 

  排除标准 全身糖皮质激素治疗；神经损伤致手术区域痛觉模糊；胰岛素依赖型糖尿病；糖皮质激素过敏；妊娠/哺乳期；正在进行的抗精神病药物治疗或双相情感障碍和精神分裂症病史。

  DXM分组   高剂量组（high-dose, HD）：1.0 mg/kg DXM；中等剂量组（intermediate-dose, ID）： 0.3mg/kg DXM。所有受试者均在0.5%重比重布比卡因（10-12.5mg）的腰麻下完成手术。麻醉完成后（手术开始前）立即单次静脉注射给予DXM 1.0 mg/kg或 0.3mg/kg，DXM剂量（HD或ID），对参与治疗的所有人员设盲。 手术结束当天开始进行标准的多模式镇痛方案，使用1g对乙酰氨基酚和400mg塞来昔布，术后继续使用1g对乙酰氨基酚（每6小时）、200mg塞来昔布（每12小时）和口服5-10mg吗啡或其他等剂量的阿片类药物作为补救镇痛。所有患者未使用周围神经阻滞。 手术是标准化的ERAS方案，包括术前和术后氨甲环酸使用、术后治疗压迫绷带、无引流管、标准化动员鼓励患者早期下床活动、围手术期抗生素使用方案等在所有患者中保持一致。 

结果

  主要结局指标 术后24小时在5米步行试验中报告中度至重度疼痛（定义为VAS>30，此研究中VAS评分为0-100）的受试者比例。HD组术后24小时报告中度至重度疼痛（VAS>30）的受试者比例明显低于ID组（49% vs 79%；  P<0.01）； VAS得分中位数分别为30[13-58] vs 45[32-58]；  P=0.05。

  次要结局指标 在24小时和48小时，报告中度至重度疼痛（VAS>30）且被动抬腿的受试者比例；在HD组较ID组低（分别为14% vs 29%；P=0.02 和12% vs 31%；P=0.03） 。和ID组相比，HD组在24小时（13[8-23]mg/L vs 21[9-34]mg/L；P=0.01）和48小时（23[12-35]mg/L vs 51[39-83]mg/L；P<0.01）CRP测定的炎症反应显著降低。48小时评估5米步行试验、休息、睡眠的vas评分，在ID和HD组无显著差异。 前两天的阿片类药物累积使用量（以口服吗啡mg表示）在HD和ID组之间没有显著差异（中位数51[30-90] vs 83[46-111]；P=0.06）；第2-7天的阿片类药物累积使用量（口服吗啡mg）在HD和ID组之间没有显著差异（中位数95[18-185] vs 150[45-255]；  P=0.12）。

  昂丹司琼  是本实验唯一使用的止吐药，但在HD和 ID组之间无差异。HD和ID组在48小时的累计止吐使用量为8mg vs 36mg，P=0.21。 48小时时，HD较ID组的QoR-15总分更高（中位数130[124-140] vs 122[108-133]；P=0.01）。此外，HD组从术前到24小时的总分增量值（5[-6-13] vs -9[-23-7]；P=0.03）和从术前到48小时的总分增量值（15[4-23] vs -1[-15-12]；P<0.01）更高。（表1）    表1：恢复质量-15（QoR-15）以中位数（IQR）表示。HD，高剂量组（n=42）；ID，中等剂量组（n=42）；T4，手术结束后4小时；T24，手术结束后24小时；T48，手术结束后48小时；T4-PRE，数值表示从手术前到手术结束后4小时的变化；T24-PRE，数值表示从手术前到手术结束后24小时的变化；T48-PRE，数值表示从手术前到手术结束后48小时的变化。 

  讨   论   本试验是第一个比较全膝关节置换术中使用不同剂量（1.0mg /kg vs 0.3mg /kg）地塞米松的研究，也是第一个针对HPR高疼痛反应人群的研究。在这项研究中，HPR患者的发病率为26%，突出了评估这类患者疼痛管理的重要性。尽管应用了多种疼痛治疗方法，HPR患者术后疼痛程度还是很显著：在没有糖皮质激素的多模式镇痛中，中重度疼痛的发生率为90%；在优化多模式镇痛（包含糖皮质激素）的情况下，中重度疼痛的发生率为79%，当使用高剂量地塞米松，中重度疼痛的发生率可降低到49%，但这仍然很高。过去针对HPR人群进行特定干预的研究仅有一项，其表明抗抑郁药物（选择性血清素再吸收抑制剂）对疼痛没有或仅有有限的效果。针对HPR患者人群未来需要更专业的治疗方法。

  高剂量组所显示的额外镇痛效果与CRP反应的进一步减弱相关。根据药效学分析，地塞米松的抗炎作用在48小时后终止，对应的高剂量组在术后第二晚疼痛增加（48小时40%；第二晚53%）。这表明，在术后第1或2天重复使用地塞米松有潜在的有益作用，可延长减轻疼痛和炎症反应的时间。 高剂量糖皮质激素治疗让人不得不考虑其潜在的副作用。本研究没有发现使用中等剂量会增加感染的风险（0.3 mg/kg DXM当量）。

  以往研究发现在全膝关节置换术中使用糖皮质激素没有问题，也没有假体关节感染或其他并发症。 虽然在骨科手术中没有针对高剂量使用的安全性研究，但其在心脏手术中没有安全性问题。本研究结果显示在不同剂量组之间发生关节感染的例数也同样没有差异。 总之，术前静脉注射高剂量地塞米松（1mg/kg DXM）与中等剂量（0.3 mg/kg DXM）相比，可显著降低患者术后24小时的中重度疼痛，并降低CRP反应，提高恢复质量

  然而，有50%的HPR患者在术后24小时的短暂步行中VAS>30分，这一高疼痛反应人群仍然存在严重的疼痛问题，未来亟待解决。

参考文献:

Niklas, Nielsen, Henrik Kehlet, etl. High-dose steroids in high pain responders undergoing total kneearthroplasty: a randomised double-blind trial[J]. Br J Anaesth, 2021, Nov 05.

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