真性红细胞增多症长效干扰素BESREMi疗效和安全性研究数据

美国FDA于近日批准了真性红细胞增多症新药单糖基（PEG）化长效干扰素BESREMi (ropeginterferon alfa-2b-njft)，该批准基于PEGINVERA和PROUD/CONTINUATION-PV研究的安全性以及来自 PEGINVERA 临床研究计划的疗效数据。而这些研究的详细数据如何？

真性红细胞增多症（PV）是一种源于骨髓中致病干细胞的癌症，导致红细胞、白细胞和血小板的慢性增加。这种疾病可能引发心血管并发症，如血栓和栓塞，甚至转化为继发性骨髓纤维化或白血病。虽然PV背后的分子机制仍有待深入研究，但目前的结果指向一组获得性突变，其中最重要的是Janus激酶2（JAK2）的一种突变形式：JAK2V617F。

关于PEGINVERA研究

BESREMi 的有效性和安全性在 PEGINVERA 研究中进行了评估，PEGINVERA 研究是一项为期 7.5 年的前瞻性、多中心、单臂试验。

该研究包括 51 名患有真性红细胞增多症的成年人。基线时的平均年龄为 56 岁（范围 35-82 岁），其中 20 名 (39%) 女性和 31 (61%) 名男性。所有患者都有 JAK2V617F 突变，16% 的受试者是新诊断的；84% 的人患有已知疾病，中位病程为 2.2 年。三分之一(33%) 的患者在进入研究时正在接受hydroxyurea (HU) 治疗。

在基线时，平均 ± SD 血细胞比容、血小板和白细胞分别为 45% ± 4.0%、457 x109/L ± 187 x109/L 和 11.8 x 109/L ± 5.2 x 109/L。脾脏大小中位数为 13.2 厘米，其中 16 例 (31%) 有脾肿大（定义为纵向直径 15，女性 >12 厘米，男性 >13 厘米）。11 名患者 (22%) 有重大心血管事件的既往史，包括肺栓塞、中风、心肌梗塞和门静脉血栓形成。

在 I 期，最大耐受剂量（定义为没有剂量限制性毒性的最高给药剂量）被确定为 540 mcg。在 II 期，患者内剂量递增从 150 mcg开始，如果从hydroxyurea滴定，则为 100 mcg，或在 I 期入组患者中达到的最高剂量。

BESREMi 滴定每两周进行一次，剂量为 225 µg、300 µg、400 µg 和 450 µg，当血液学参数稳定时停止剂量递增。

对于从hydroxyurea过渡的患者，hydroxyurea剂量在治疗的前 12 周内逐渐减少以避免毒性。经过至少一年的治疗和 21.5 个月的中位时间，PEGINVERA 研究中的 28 名符合条件的患者将给药间隔增加到每 4 周一次。由于制剂变化，BESREMi 的推荐起始剂量、滴定量和最大剂量与试验中使用的那些略有不同[见剂量和给药方法 (2)]。

治疗暴露的中位持续时间为 61 个月，53% 的患者完成了至少 60 个月的治疗。 36 名患者完成了一年的治疗，其中 11 名患者在治疗一年后停止治疗，主要是由于治疗中出现的不良事件。 治疗期间 BESREMi 的平均剂量为 237 mcg (± 110)。

在PEGINVERA研究中，通过评估完全血液学反应(CHR)(定义为血细胞比容< 45%，且在之前的2个月中未进行静脉采血)、通过超声评估的血小板≤400 x 109/L和白细胞≤10 x 109/L、脾脏大小正常(雌性的纵向直径≤ 12 cm，雄性≤ 13 cm)以及无血栓栓塞事件，评估了BESREMi的疗效。

治疗期间治疗人群的 CHR 为 61% (31/51) (95% CI: 46, 74)。 中位反应持续时间为 14.3 个月（95% CI：5.5、30.1）。

在达到 CHR 的治疗人群中，BESREMi 治疗的中位反应时间为 7.8 个月。 50% 的患者（未使用hydroxyurea）需要 1.2 年的 BESREMi 治疗才能达到 CHR，50% 的先前使用过hydroxyurea的患者需要 1.4 年才能达到 CHR。

80% 的 BESREMi (41/51) 患者达到了仅基于血细胞比容、血小板和白细胞的血液学反应 (95% CI: 67, 90)。 该反应的中位持续时间为 20.8 个月（95% CI：13.0, 43.8）。

关于PROUD/CONTINUATION-PV研究

PROUD-PV和CONTI-PV(扩展研究)是在欧洲48家诊所进行的开放标签、对照、3期试验。根据世界卫生组织2008年标准，患者必须年满18岁或以上且早期真性红细胞增多症诊断符合纳入标准。

在试验中，按1:1的比例将参与者随机分配到皮下ropeginterferon alfa-2b组(每两周一次，起始剂量为100 μg)或口服hydroxyurea组(起始日剂量为500 mg)。1年后，患者有机会参与研究的扩展部分CONTI-PV试验。

PROUD-PV 的主要目的是确定在 12 个月时脾脏大小正常的完全血液学反应方面，roeginterferon alfa-2b 与hydroxyurea的非劣效性。CONTI-PV 的共同主要终点包括完整的血液学反应，脾脏大小正常化和疾病负担改善，包括脾肿大、微血管障碍、瘙痒和头痛。

共有306名参与者被纳入2013年9月17日至2015年3月13日期间的试验。在这些患者中，257名患者接受了随机分配，每组各治疗127名患者；然而，对照组中的3名患者最终撤回了同意书。共有171名患者继续参与CONTI-PV试验。研究组和对照组的中位随访时间分别为182.1周和164.5周。

在PROUD-PV中，21% (n = 26)接受ropeginterferon alfa-2b治疗的患者(n = 122)和28% (n = 34)接受标准治疗的患者(n = 123)达到了完全血液学的反应综合征的主要终点。此外，与hydroxyurea组(n = 74)的38% (n = 28)患者相比，研究组的53% (n = 50)患者在第36个月时疾病负担得到改善(P =0.044)。

其他结果显示，在研究组和标准组中，12个月时123名患者中无脾脏标准的完全血液学的反应为43% (n = 53)，而125名患者中有46%(n = 57)(P = 0.63；PROUD-PV)。在第36个月时，95例患者中有71% (n = 67)，而74例患者中有51%(n = 38)(P = 0.012；CONTI-PV)。

注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师。