肺动脉高压患者早期治疗策略与长期生存之间的关系

摘要

目的：肺动脉高压(PAH)患者的初始治疗策略与存活率之间的关系仍不明确。评估根据初始治疗策略分类的肺动脉高压患者的长期生存情况。方法：回顾性分析法国肺动脉高压登记处登记的特发性、遗传性或厌食性肺动脉高压患者(2006年1月至2018年12月)。根据最初的治疗策略评估存活率：单一疗法、双重疗法或三联疗法(两种口服药物和一种非肠道前列环素)。结果：在1611名登记的患者中，984人开始接受单一疗法，551人开始接受二联治疗，76人开始接受三联疗法。三联用药组更年轻，合并症较少，但死亡风险较高。三联疗法的生存率(5年时为91%)高于二联疗法或单一疗法(5年时均为61%)(P<0.001)。年龄、性别和肺血管阻力的倾向评分匹配在三联疗法和双重疗法之间也有显著差异(10年存活率，85%比65%)。在高危患者(n=243)中，三联疗法的生存率高于单一疗法或二联疗法，而单一疗法和二联疗法之间的差异无统计学意义。在中等风险患者(n=1134)中，随着治疗次数的增加，存活率提高。在多变量Cox回归分析中，三联疗法与较低的死亡风险独立相关(风险比为0.29；95%可信区间为0.11-0.80，P=0.017)。148名接受非肠道前列环素治疗的患者中，三联疗法的存活率高于单一疗法或二联疗法。结论：包括肠外前列环素在内的初始三联疗法似乎与PAH的高存活率有关，特别是在年轻的高危肺动脉高压患者。

关键词：PAH=肺动脉高压；存活率；治疗方法 

明确肺动脉高压(PAH)诊断后，2015年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会(ESC/ERS)联合的肺动脉高压(PAH)诊断和治疗指南以及最近的PH会议建议根据不良后果的风险程度定制初步治疗策略。对于死亡风险高、严重的病例(估计1年时>10%)，推荐使用静脉注射前列环素的初始联合治疗。然而，支持这一建议的证据水平很低。波生坦（内皮素拮抗剂）随机对照试验(RCT)未能显示静脉注射环孢素A和波生坦联合治疗的患者与单用前列环烯醇治疗的患者的总肺阻力变化有显著性差异。然而，有一种支持联合治疗的发展趋势，几个中心继续研究前列环烯醇和波生坦联合治疗。在法国PAH转诊中心对23名PAH患者进行的回顾性分析显示，在纽约心脏协会(NYHA)的功能分级(FC)、运动能力和血流动力学方面，采用这一策略开始治疗的患者改善了长期预后。随后，在两项观察性研究中，评估了包括内皮素受体拮抗剂前列环素和PDE5(磷酸二酯酶5型)抑制剂在内的初始三联疗法的效果。据报道，严重的特发性或遗传性肺动脉高压患者在静脉注射埃前列烯醇、波生坦和西地那非4个月后，NYHA功评分、运动能力和血流动力学均有显著改善。最近有报道称，在使用皮下注射曲普替尼、氨布里森坦和他达拉非的初步联合治疗的PAH患者中也有类似的结果。

对于确诊时风险较低或中等风险的患者，建议采用单一疗法或双口服联合疗法。波生坦和他达拉非在特发性、遗传性或厌食性肺动脉高压患者中的应用，根据最初的治疗策略进行分类：单一治疗、二联治疗或三种联合治疗。

这项研究的一些结果之前以摘要的形式在ERS大会和美国胸科学会年会上报道。

方法

这项研究符合赫尔辛基宣言。虽然法国法律不要求道德委员会批准或知情同意追溯数据收集，但数据是根据法国隐私信息技术和公民权利组织的要求匿名编制的（Commission Nationale de rinfbrmatique et des Libertes）。委员会于2003年5月24日批准了用于收集和分析数据的方法（批准号842063）。

患者群体

数据收集自基于网络的法国PAH注册中心(https://registre-htap.Php.fr；PAHTool，Inoustus Ltd.)。我们回顾了2006年1月至2018年12月在法国PH登记中登记的所有新诊断为特发性、遗传性或厌食性肺动脉高压的成年患者的数据。我们将重点放在这一患者群体上，以避免潜在相关疾病(如系统性硬化症或门脉高压)对生存的任何影响。纳入需要进行右心插管以确认PAH的诊断，定义为平均肺动脉压=25mmHg，平均肺动脉楔压W15 mmHg，肺血管阻力(PVR)>3伍德单位(Wu)。仅包括在诊断为PAH的前3个月内接受PAH治疗的患者。如果患者表现出急性血管扩张剂反应，随后只接受钙通道阻滞剂治疗，则排除在外。患者根据他们最初的治疗方案进行分类：单一疗法、二联疗法或包括静脉或皮下前列腺素的三联疗法。

测量方法

根据最初的治疗方案，在总体人群中分析总体生存情况。初步治疗策略对存活率的影响也根据基线时的风险状况进行分析，该风险状况通过使用简化的ESC/ERS PH指南风险分层表进行评估，如之前在Spahr(瑞典PH注册)和COMPERA(比较，前瞻性注册的新启动的PH治疗)中所述。根据最初的治疗策略分析基线和首次随访时出现的低风险标准的数量。评估了2015年ESC/ERS PH指南中的4个低危标准：1)NYHA Fc I-II，2)6分钟步行距离(6MWD)>440m，3)右心房压<8 mmHg，4)心脏指数CI=2.5L/min，右心房压<8 mmHg，4)心脏指数CI2.5L/min。最后，在开始接受非肠道前列环素治疗的患者亚组中，分析了初始治疗对生存的影响。

统计分析

使用SPSS Statistics version26(IBM)进行统计分析。根据数据分布将连续变量表示为平均值±SD或中位数(四分位数范围[IQR]，25%-75%)。采用意向治疗方法进行生存分析。以诊断为右心导管术的日期作为判断存活时间的起点。截止日期是2019年12月31日。采用Kaplan-Meier方法表示总体生存率和初始治疗策略下的无移植生存率，并采用对数秩和检验进行比较。在总体生存分析中，接受肺移植的患者在移植之日进行了审查。为了纠正FBR混杂因素，进行了三项额外的生存分析，这些分析使用年龄、性别和PVR的倾向分数匹配。两项分析比较了初始三联疗法和初始二联疗法(总体和无移植存活率)的配对样本。另一项分析比较了初始二疗法和初始单一疗法(总存活率)的匹配样本。采用单变量和多变量Cox比例风险回归模型，根据基线变量确定死亡风险。多变量模型通过使用方法执行，而不需要逐步选择变量。选择候选变量是因为它们是已知的危险因素(性别、年龄、病因、FC、6MWD、血流动力学变量、BNP(脑钠素)或NT-proBNP[N-末端Pro-BNP])，它们之间没有共线性。此外，我们在模型中包括了最初的治疗策略和诊断年份。所有的比较都是双侧的，P<0.05被认为是有统计学意义的。

在线附录中提供了其他分析，包括总体和预期生存率的比较，以及根据使用REPLACE(注册评估早期和长期PAH疾病管理)2.0风险评分在基线评估的风险程度进行的生存分析。

结果

入选患者

在2006年1月至2018年12月在法国PH注册登记的2077名新诊断的特发性、遗传性或厌食性PAH患者中，163人对急性血管扩张剂测试呈阳性反应(随后接受了钙通道阻滞剂治疗)，303人在诊断后3个月内没有接受任何PAH治疗(图1)。

图1.研究人群，厌食症。=厌食症；ERA=内皮素受体拮抗剂；=吸入；PAH=肺动脉高压；PDE5-I=酸二酯酶5型抑制剂。

在将这些患者排除在分析之外之后，研究人群包括1611名患者：984名(61%)最初接受单一疗法治疗，551名(34%)最初接受二联治疗，76名(5%)最初接受三联治疗(图1)。表1总结了研究人群的人口统计学和基线特征。开始接受包括静脉或皮下前列环素在内的三联疗法的患者比其他患者更年轻，合并症更少，但疾病更严重（见表1）

根据初始治疗策略改变低风险变量的数量

在开始接受三联疗法的患者中，低风险标准为零或存在一个低风险标准的患者比例(91%)高于接受双组合治疗或单一治疗的患者(72%)(57%)。经过5个月的中位随访(IQR，4-8个月)，三联疗法组78%的患者达到了3或4个低风险标准，相比之下，双联合疗法组有47%的患者达到了3或4个低风险标准，而最初接受单一疗法的患者只有36%(图2)。

图2.根据最初的治疗方案(单一疗法、双重联合疗法或三联疗法)在基线或首次随访时达到的低风险标准的数量。首次随访发生在诊断后5个月(四分位数范围4-8)。低危标准为：纽约心脏协会功能分级为I级或II级，6min步行距离>440m，右房压<8 mmHg，心脏指数2.5L·min-1·m-2(1，2，14)。

生存分析

在中位随访32个月(IQR，15-62个月)期间，508名患者(32%)死亡，65名患者(4%)接受了肺移植。单用、双联和三联用药组分别有346例(35%)、155例(28%)和7例(9%)死亡，25例(3%)、29例(5%)和11例(14%)患者中位随访35个月(IQR，16-66个月)、28个月(IQR，12-55个月)和39个月(IQR，14-78个月)。在开始接受单一治疗的患者中，45%的患者在中位时间9个月(IQR4-18个月)后升级到序贯双联或三联治疗，而接受初始双联治疗的患者中有较低比例(25%)在中位时间17个月(IQR，7-31个月)后升级到三联治疗。1年、3年、5年和10年的总生存率分别为93%(95%可信区间，91-94%)、77%(95%可信区间，74-79%)、62%(95%可信区间，59-65%)和44%(95%可信区间，41-49%)(图3A)。在总体人群中，接受三联疗法的患者(5年时存活率为91%)明显好于开始接受双重联合疗法或单一疗法的患者(5年时存活率为61%)(P V 0.001)(图3B)。当将实际存活率与预测存活率进行比较时(根据法国方程式)，无论最初的治疗策略如何，结果都有改善(见在线补充资料中的图EL)。1年、3年、5年和10年的无移植生存率分别为92%、74%、59%和39%(图4A)。开始接受三联疗法的患者的无移植存活率也较好，与最初接受双联疗法和单一疗法的患者相比，他们的5年存活率为75%，后者的5年存活率分别为56%和58%(P=0.038，图4B)。

图3.Kaplan-Meier总体存活率估计(A)在研究人群中，(B)根据最初的治疗策略。CL=置信区间；COMBO=联合治疗。

图4.Kaplan-Meier在研究人群中的无移植存活估计(/A)和(B)根据最初的治疗策略。在总体研究人群中，1、3、5和10年的无移植生存率估计分别为92%、74%、59%和39%，三联疗法组(红线)分别为89%、77%、75%和68%；双重疗法组(蓝线)分别为92%、74%、56%和34%；单一疗法组(绿线)分别为92%、74%、58%和39%。

在基线测量了年龄、性别和PVR的倾向风险匹配后，初始三联疗法组的73名患者与开始接受双联疗法的73名患者进行了匹配(两组均为77%的女性；两组的平均年龄均为42±17岁；三联疗法组和二联疗法组的PVR值分别为19±7Wu和18±6Wu；表1)。图5A显示了三联组和二联组中倾向评分匹配的患者的Kaplan-Meier总体生存估计。配对三联组1、3、5、10年生存率分别为94%(95%CI，89%-100%)、90%(95%CI，83%-98%)、90%(95%CI，83%-98%)、85%(95%CI，74%-98%)和96%(95%CI，91%-100%)、82%(95%CI，73%-92%)、75%(95%CI，64%-88%)和65%(95%CI，95%CI)。配对二联组分别为51%-84%(P=0.04)。在这些匹配的患者中，开始接受三联疗法的患者有更好的无移植存活率的趋势(P=0.086，图5B)。双联疗法组和单一疗法组中倾向评分匹配的患者的Kaplan-Meier生存率估计如图5C所示。两个样本(每组n-516例；表E2)按性别(每组56%女性)、年龄(双重联合组和单一治疗组分别为57±17岁和59±16岁)和PVR(二联合组和单一治疗组分别为12±5Wu和11±5Wu)进行配对。配对的二联合组1、3、5和10年生存率分别为93%(95%CI，91%-95%)、77%(95%CI，72%-81%)、61%(95%CI，56%-67%)和43%(95%CI，33%-55%)和92%，（95%CI，90%-94）

表2.缩略语的定义，6MWD=6min步行距离；BNP=脑利钠肽；Cl=置信区间；FC=功能分级；HR=危险比；mPAP=平均肺动脉压；NT-proBNP=N端前体BNP；NYHA=纽约心脏协会；PAH=肺动脉高压；PAWP=肺动脉楔压；PVR=肺血管阻力；RAP=右房压；SvO2=混合静脉血氧饱和度。

图5.根据倾向性评分匹配的患者的初始治疗策略进行的Kaplan-Meier生存评估。总存活率和(B)初始三联组与初始双联组的无移植生存率。(C)最初的二联合疗法组与最初的单一疗法组的总体存活率，COMBO=联合疗法。

根据ESC/ERS PH指南的患者处置基线风险状态如图E2所示。在243名（15%）基线高危患者中，接受包括静脉或皮下前列环素在内的初始三联疗法的患者的生存率明显优于采用其他治疗方案的患者（P <0.001），而接受单药治疗的高危患者与接受二联治疗的患者的生存率无差异（图6A）。在中等风险患者中（n=1134,70%），初始三联疗法与二联疗法和单一疗法相比具有显着的生存获益（P<0.001）。在这组处于中等风险的患者中，最初的双重联合治疗比单一疗法具有生存获益（P=0.025）（图6B）。在低风险患者（n=234,15%）中，初始二联治疗组和初始单药治疗组之间没有观察到差异（P=0.23）（图6C）。当使用REVEAL 2.0风险评分来确定风险状态时，观察到类似的结果。

图6.根据瑞典肺动脉高压登记册(SPAHR)和/或新启动的肺动脉高压治疗方法(COMPERA)方法的比较、前瞻性登记，根据最初的治疗策略和基线风险状态进行的Kaplan-Meier存活估计。(A)高风险状态的患者，(B)中风险状态的患者，以及(C)低风险状态的患者，COMBO=联合治疗。

开始接受肠外前列环素治疗的患者亚组在148例静脉或皮下注射前列环素的患者中，134例接受静脉注射埃前列腺素，12例接受皮下注射曲普替尼，2例接受静脉注射曲普替尼。31名患者开始接受单一治疗，41名患者接受前列环素和一种口服药物的联合治疗，76名患者接受三联治疗(表E3)。在年龄、性别、PAH的病因、NYHA FC、6MWD或生物标志物方面，三个治疗组之间没有差异。只有血流动力学略有不同，与其他治疗亚组相比，单一治疗亚组的病情较轻(表E3)。服用前列环素的患者的总体存活率与在总体人群中观察到的存活率相似，尽管单一治疗亚组和双联合治疗亚组之间没有差异，但在接受初始三联疗法的患者中，存活率明显更高(P=0.037；图7)。

图7.在最初的治疗方案中接受持续静脉或皮下注射前列环素的患者亚组(n=148)，根据治疗策略，Kaplan-Meier估计存活时间。开始接受三联疗法的患者存活率明显高于接受双联疗法或接受静脉或皮下前列环素单一疗法(COMBO=联合疗法)的患者；PGI2=静脉或皮下注射前列环素。

讨论

很多新诊断为特发性、遗传性或厌食性肺动脉高压的患者中，长期存活率独立于最初的治疗策略。包括肠外前列环素在内的初始三联疗法与使用或不使用肠外前列环素的单一疗法或二联疗法相比，总体存活率更高。此外，在诊断为中等风险的患者中，最初的二联治疗与单一治疗相比存活率更高。

在我们的研究中，最初的三联疗法导致了比最初的双重疗法或单一疗法更高的总体存活率，尽管开始三联疗法的患者的疾病严重程度更高。重要的是，在无移植存活率方面也观察到了类似的结果，表明三联疗法组移植比例较高并没有明显影响总体存活率分析。开始接受三联疗法的患者年龄较小也可能是导致他们存活率较高的原因之一。

然而，我们发现年龄和最初的三联疗法独立地与较高的存活率相关。在倾向性评分分析中匹配年龄、性别和PVR以校正这些混杂因素后，初始三联疗法也与初始双联疗法相比有显著的生存益处。需要一项随机对照试验来明确回答三联疗法是否优于其他策略的问题。然而，总的来说，这些结果支持对患有最严重疾病的高危人群中的年轻患者使用包括肠外前列环素在内的初始联合治疗。我们还提供了第一个数据，即包括肠外前列腺素的三联疗法对中等风险患者可能是有益的，这可能有助于在缺乏随机试验数据的情况下支持临床决策。在第一次随访评估中，达到三到四项低风险状态标准的患者的比例随着开始的药物数量的增加而增加。三联疗法组包括具有三到四个低风险标准和最好存活率的患者的比例最高。这一观察结果支持了先前的发现，即在随访时达到低风险状态可能会转化为更好的长期结果。对于诊断为中等风险的患者，我们发现，尽管预先接受两种药物治疗的患者在诊断时的疾病严重程度更高，但最初的双重联合治疗与单一治疗相比具有更高的长期存活率。在这项雄心勃勃的随机对照试验中，接受二联口服联合治疗(氨布里森坦和他达拉非)的未接受治疗的PAH患者临床失败事件的风险比开始接受单一治疗的患者降低了50%。同样，在对ASMISTION试验的事后分析中，无论基线显示风险状况如何，最初的联合治疗导致了更好的结果。然而，在ASIMITE试验中，没有明确的证据表明接受初始联合治疗的患者存活率提高。在我们的研究中，初始双联疗法和初始单一疗法在整个人群的总体存活率方面也没有差别(图3B，图5C)。然而，在中等风险的患者中，根据诊断，接受二联治疗的患者存活率高于开始接受单一治疗的患者。值得注意的是，与二联疗法组相比，单一疗法组中有更多的患者接受了升级治疗，这可能提高了最初单一疗法组的存活率。

在我们的研究中，与双重联合治疗或单一治疗相比，包括肠外前列环素在内的初始三联疗法与生存获益相关。三联组的无移植生存率也较高；这一结果可能更普遍适用于无法为PAH患者分配高度紧急肺移植的医疗系统。连续静脉注射依前列醇是PAH患者唯一具有生存获益的PAH治疗方法，已在单一RCT中得到证实并在长期观察研究中得到证实。为了探讨三联疗法观察到的生存获益是由于肠外前列环素本身的使用还是与其他疗法的结合，我们在从肠外前列环素开始的患者亚组中进行了生存分析，根据前列环素单一疗法，双重疗法，或三联疗法。我们观察到与总体人群相似的结果：初始三联疗法开始的患者的存活率高于其他肠外前列环素治疗方案开始的患者的存活率。这一发现支持靶向三种内皮功能障碍途径的重要性：前列环素，一氧化氮和ET-1（内皮素1）途径。在PAH中，肺血管舒张和抗增殖因子如前列环素和一氧化氮减少，而血管收缩因子（也促进细胞增殖）如ET-1上调。将所有三种功能失调的途径一起靶向可以防止初始单一疗法或双重组合治疗方案未靶向的其他途径的上调。值得注意的是，最近发表的TRITON研究结果（新诊断的肺动脉高压患者最初的三联疗法与初始双重口服联合疗法的疗效和安全性）并未表明口服前列环素受体激动剂的行为类似于肠胃外前列环素，显示了初始口服双联疗法和三联疗法治疗的患者在6个月时的血流动力学和临床结果大致相似。重要的是，TRITON研究不包括风险最高的FCIV疾病患者，也没有评估肠外前列环素作为三联疗法的一个组成部分。因此，Triton研究的结果并没有反驳我们的研究结果，而是建议需要对治疗策略进行进一步的长期试验。

我们研究的一个优势是长期的随访，我们的队列规模很大，事件的数量也很多，这使得我们可以进行强有力的多变量生存分析。然而，我们的研究也存在局限性。首先，它是对在一段相对较长的时间内前瞻性招募的PAH患者的回顾性分析，在此期间，PAH的诊断和治疗指南发生了变化，反映了对这种疾病及其治疗的更好的理解。然而，我们的注册中心在同一时期招募了大量接受不同策略治疗的患者，以便在多中心国家专家中心网络中仔细比较治疗策略。然而，初始治疗策略的选择是由治疗医生自行决定的，而且没有标准化的方案，这是一个限制。此外，我们无法解释这段时间内支持性和一般医疗保健的所有变化，这也是一个限制。其次，这项研究没有评估与系统性硬化症或门脉高压症相关的患者。我们相信，专注于特发性、遗传性和厌食性PAH可以让我们研究存活率和预后受相关条件直接后果影响较小的人群。我们需要更多的数据来证实我们的发现对于与其他疾病相关的多环芳烃是相似的，尽管在特发性多环芳烃中获得的结果通常以相关的形式被广泛证实。最后，虽然我们使用多变量Cox模型和倾向风险匹配分析解释了与治疗策略选择相关的已知混杂因素，但治疗组之间患者特征的不平等增加了残留混杂的可能性，这是一个限制。三联疗法改善存活率的确凿证据将需要一项前瞻性随机试验，以消除测量和未测量的配置物的影响。即使我们进行了根据年龄、性别和血流动力学状态的严重程度进行调整的分析，但对于患有多种合并症的老年PAH患者，三联疗法可能不那么有效或不能耐受。

总之，本研究支持多维风险分层的实用性，为新诊断的PAH患者选择最合适的初始治疗策略。包括肠外前列环素在内的初始三联疗法与最严重的特发性，遗传性或厌食症诱导的PAH患者的长期存活率较高有关。对于诊断为中等风险的患者，双重联合治疗的生存率高于单药治疗。虽然需要随机试验来最终评估三联疗法的疗效，但这些发现为ESC/ERS PH指南和第六届世界PH研讨会中提出的PAH治疗算法提供了新的证据。