BTK抑制剂常见不良反应的管理策略

BTK抑制剂

  BTK抑制剂是淋巴瘤非常重要的靶向治疗药物，目前国内上市的有伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼，国外上市的还有阿卡替尼。BTK抑制剂的作用机制是和布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）位点上的Cys-481进行结合，阻止BTK的活化。这一方面可以抑制肿瘤B细胞的增殖、导致B细胞的凋亡，另一方面还会影响B细胞的粘附以及归巢，他们共同作用会使B细胞不能继续发生、发展，起到控制B细胞肿瘤的作用。

  一般来说，BTK抑制剂的安全性良好，但基于BTK抑制剂的作用机制，他们有一部分共同的不良反应，也存在一些差异性的不良反应，那么BTK抑制剂的不良反应该如何控制？《Frontiers in Oncology》杂志近期一篇发表了一篇文章，基于伊布替尼、泽布替尼和阿卡替尼常见的不良反应进行了分析解读。

头痛

  不同BTK抑制剂头痛的发生率在22%-51%之间，它是阿卡替尼最常见AE之一。阿卡替尼治疗的相关头痛通常发生在治疗早期（多为给药后30min内），多为轻度且持续时间有限，仅1%的头痛导致治疗中止；多数情况下不需要医疗干预，或可以使用对乙酰氨基酚或咖啡因有效控制，但应尽可能避免使用非甾体抗炎药（NSAID）。

  在临床实践中，开始治疗前的患者教育（告知BTK抑制剂引起的头痛易于管理，一般在4周内减轻）有助于让患者了解不会带来长期影响。BTK抑制剂引起头痛的机制尚不清楚，可能包括降钙素基因相关肽（CGRP）激动作用。

心房颤动

  在未治疗的CLL患者中即有6%-10%的患者存在房颤，并且房颤的患病率随年龄增长而增加。在临床试验中，伊布替尼治疗的房颤发生率，在9个月随访后为3%，随访18个月后为6%；基于随机和观察性研究，2年发生率估计在10%-16%之间。在临床试验中随访14～28个月后，阿卡替尼的房颤发生率约为0%-5%，房颤发作时间在治疗开始后23天至>1-3年，前6个月发生率的斜率略高，但随后稳定，可能表明与药物开始相关的风险极小。

  应在BTK抑制剂治疗期间监测房颤迹象。若发生房颤建议予以治疗，如给予直接口服抗凝剂，且不一定需要停用BTK抑制剂，但如果房颤在医学上无法控制，应考虑停药

高血压

  伊布替尼治疗的患者中38%报告了≥3级高血压，其中18%的患者在基线时无高血压史。相比之下，阿卡替尼治疗的患者中仅有2%-7%报告了≥3级高血压（中位随访14-28个月）。此外，阿卡替尼ACE-CL-001 II期研究长期随访（41个月）的更新结果中，18%的患者发生所有级别的高血压，其中10%为1-2级，7%为≥3级。在伊布替尼治疗的患者中，在中位随访18个月后，在14%的患者中观察到所有级别高血压，其中4%为3级。

  应监测患者治疗后出现的高血压，并给予抗高血压药物。应注意的是，一旦停用任何BTK抑制剂，可能需要调整抗高血压药物的剂量。

腹泻

  尽管在临床试验和长期随访研究中阿卡替尼均报告了中度腹泻发生率（18%-52%），但似乎与药物无关。

  BTK抑制剂相关腹泻通常可迅速消退，无需进一步干预，如果需要干预，可给予止泻药物（如洛哌丁胺）。

血小板减少

  血小板减少常见于具有CLL不良生物学因素的患者，通常由脾肿大、继发于肿瘤浸润的骨髓衰竭、近期化疗、巨核细胞发育不良引起。在阿卡替尼单药治疗的CLL患者中，分别有7%-11%和3%-4%的患者报告了任何级别和≥3级的血小板减少；在泽布替尼治疗的R/R CLL患者中，分别有42%和15%的患者报告了所有等级和≥3级血小板减少；在泽布替尼治疗的CLL初治患者中，6%的患者报告了血小板减少（所有级别），1%的病例严重程度≥3级。

  首次至第3次发生3级或4级血小板减少时建议中断给药，第4次发生时建议停药，除非血小板减少与骨髓CLL浸润有关。

中性粒细胞减少

  BTK抑制剂治疗的患者中经常观察到中性粒细胞减少。阿卡替尼单药治疗的患者中≥3级中性粒细胞减少的发生率为10%-16%，且联合治疗时该数字可能更高，例如阿卡替尼联合奥妥珠单抗时，≥3级中性粒细胞减少可达30%。伊布替尼治疗的≥3级中性粒细胞减少为10%；泽布替尼治疗的≥3级中性粒细胞减少达44%。

  与血小板减少一样，建议在首次至第3次发生3级或4级中性粒细胞减少时中断给药，并在第4次发生后停药。

感染

  感染在泽布替尼治疗的CLL患者中很常见：R/R CLL患者中39%发生了≥3级感染，初治CLL患者中64%报告了任何级别的感染，其中13.8%为≥3级；大多数为呼吸道感染，可有效控制而无需减量或停止治疗。阿卡替尼单药治疗的患者中≥3级感染的发生率相似；伊布替尼治疗的≥3级感染率为17.9%。

  对于发生机会性感染风险较高的患者应考虑预防性治疗，所有患者均应监测感染的体征和症状，并及时治疗。

出血事件

  在阿卡替尼治疗的患者中监测出血迹象非常重要。数据表明，BTK抑制剂可通过损伤胶原诱导的血小板活化增加出血风险，类似于阿司匹林，Src-激酶抑制与出血相关，而与伊布替尼相比，阿卡替尼对Src家族激酶的抑制潜力较低。初步研究表明，BTK和TEC激酶在血小板中具有重叠作用，这就是为什么XLA患者未表现出出血。在伊布替尼治疗和阿卡替尼治疗的患者中，BTK和TEC激酶均受到不可逆抑制，但阿卡替尼对TEC激酶的亲和力较低，因此可能保留一些血小板活性。此外，出血事件的差异可能与阿卡替尼较伊布替尼，对BTK的选择性高于TEC有关。

  轻微出血往往不太明显，阿卡替尼治疗的患者轻微出血发生率较少，并且也有证据表明阿卡替尼治疗的患者中大出血事件罕见。根据作者经验，阿卡替尼和伊布替尼发生大出血事件的风险相似。此外，在未经治疗的CLL患者中 泽布替尼的1/2级轻微出血率为27%，≥3级大出血为5%（其中2例在未按方案暂停给药后行外科手术，后发生3级大出血事件）。轻微出血事件在泽布替尼治疗的R/R CLL患者中相对常见：1-2级大出血为1%，≥3级大出血（结肠癌诊断后的胃肠道出血和创伤后右丘脑出血）为1%。

  华法林治疗的患者在出现并发症后被早期从伊布替尼研究中排除，因此，后续也未研究华法林和阿卡替尼联合给药。Jones及其同事在2项多中心研究中评估了伊布替尼单药治疗的CLL患者中抗凝剂或抗血小板药与出血事件的关系，在PCYC-1102研究中（中位随访时间22个月），接受伊布替尼+抗凝剂治疗和伊布替尼+抗血小板药剂治疗的患者中分别有9%和4%报告大出血事件；在中位随访时间为10个月的RESONATE研究中，分别有2%和1%的患者报告大出血事件。

  大出血事件常与其他因素（即共存疾病、合并用药）共存，因此医生应谨慎斟酌BTK抑制剂与抗血小板或抗凝治疗联合给药的风险-获益，并密切监测患者的出血迹象。如果需要抗凝治疗，倾向于使用直接口服抗凝药；如果患者需要手术，建议根据手术类型和出血事件的潜在风险，在手术前后暂停给药3-7天。

肌肉骨骼疼痛

  尽管肌肉骨骼疼痛（包括肌痛和关节痛）是BTK抑制剂不太严重的AE，但可能会给患者带来不良影响并导致治疗中止。骨骼肌肉疼痛是伊布替尼治疗中最常见AE之一（≥30%），对接受伊布替尼治疗的CLL患者进行的回顾性分析中，36%的患者出现新发关节痛/肌痛或关节痛/肌痛恶化，中位至发生时间为34.5个月。泽布替尼治疗的患者中任何级别的肌肉骨骼疼痛发生率为14%，3.4%（9例）患者中观察到≥3级AE。阿卡替尼治疗的患者中也观察到肌痛（所有级别21%；≥3级0.8%）。按照建议中断伊布替尼治疗可缓解14%患者的症状，而剂量降低可缓解60%患者的症状。虽然因可能加重出血风险而建议避免使用NSAID，但50%使用NSAID的患者可改善关节痛/肌痛症状。此外，关节痛/肌痛的患者中54%症状自发消退而无需改变伊布替尼治疗，但大多数患者为1级。最终，关节痛/肌痛患者中有22%终止伊布替尼治疗，如果发生3级事件，则患者的终止率可增加至63%。