Nature子刊：通过CRISPR基因编辑治疗肥胖，让脂肪细胞燃烧产热

2021-12-06 16:27

随着经济发展和生活水平的提高，在全世界范围内，肥胖已经成为了一个主要公共健康问题。

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

随着经济发展和生活水平的提高，在全世界范围内，肥胖已经成为了一个主要公共健康问题。据世界卫生组织（WHO）统计，全球有近20亿人超重或肥胖，从1975到2016年，全球肥胖率翻了近3倍，每年因超重或肥胖导致的死亡高达280万。

越来越多的研究认为，肥胖实际上是一种慢性疾病，肥胖的人不仅生活不便、运动能力下降，还更易患代谢性疾病和心脑血管疾病，此外，许多研究表明，肥胖与十多种癌症的发病风险增加和预后及生存率降低有关。因此，迫切需要新的干预措施来预防和治疗肥胖。

近日，美国麻省大学医学院的研究人员在 Nature Commnications 期刊发表了题为：CRISPR-enhanced human adipocyte browning as cell therapy for metabolic disease 的研究论文。

该研究表明， 通过CRISPR基因编辑在体外敲除脂肪细胞中的NRIP1基因后在植入体内，能够增强白色脂肪组织的褐变，促进其产热，从而促进代谢稳态，可用于帮助减肥。

我们知道，脂肪中除了主要的白色脂肪组织以外，还有褐色脂肪组织和米色脂肪组织，与储存脂质的白色脂肪组织不同，褐色和米色脂肪组织属于产热脂肪组织，它们不仅具有高氧化能力和高线粒体解偶联蛋白（UCP1）的表达，还能分泌增强能量代谢和能量消耗的因子。

已有多项研究表明，将小鼠褐色脂肪组织植入肥胖、葡萄糖不耐受的小鼠体内，可以提高其葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，从而帮助其抑制肥胖。然而，将这种方法应用于人类是却存在这障碍：人类的褐色和米色脂肪组织细胞稀缺。

Nrip1基因是一个非常有吸引力的治疗肥胖的靶标，其表达的NRIP1蛋白，能够强烈抑制葡萄糖转运、脂肪酸氧化、线粒体呼吸、UCP1表达以及包括NRG4在内的代谢有益因子的分泌。

在白色脂肪组织中敲除NRIP1，会上调褐色脂肪组织中的代谢相关基因的表达，提高葡萄糖和脂肪酸的利用率，促进产热。小鼠实验表明，敲除NRIP1后的小鼠，即使高热量饮食，也难以长胖。

然而，NRIP1蛋白还有很多其他作用，例如调节生殖道中的雌激素受体，因此，它不是常规药理干预的靶标。

研究团队想到，可以在离体脂肪细胞中靶向敲除NRIP1，然后再移植，这样就避免了通过药物在体内抑制导致的副作用。

研究团队从人类皮下脂肪组织中获取了人类脂肪细胞祖细胞，然后通过CRISPR基因编辑敲除了抑制产热的基因NRIP1。研究团队使用了Cas9蛋白和sgRNA组成的核糖核蛋白（RNP），RNP在高效敲除NRIP1后，会被细胞完全降解，而尽可能减少潜在的脱靶效应。

与植入未经基因修饰的脂肪细胞相比，植入这种CRISPR基因编辑的人类或小鼠脂肪细胞的小鼠，在高脂肪喂养的条件下，能够减少肥胖和肝脏甘油三酯，同时增强葡萄糖耐量。

这些研究结果表明，通过CRISPR基因编辑来修饰人类脂肪细胞，能够改善代谢稳态，具有治疗肥胖的潜力。而且这种方式可以在体外高校进行，无需递送载体，避免了Cas9蛋白本身和基因递送载体AAV可能导致的免疫反应。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27190-y

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肥胖,研究,NRIP,基因,脂肪组织

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