多肽药物的发展：PDC，继续在风险中找寻机会

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多肽药物的定义

多肽是由氨基酸通过肽键相连构成的一类化合物，是生物体内普遍存在的化学活性物质。目前对多肽药物定义并不十分清晰，尤其是跟蛋白药物作区分。按学术界的一般认为，氨基酸分子的数量大于100的药物属于蛋白质类药物，而氨基酸分子的数量小于100的药物属于多肽类药物。但在2018年FDA药典中，通常将超过四十个氨基酸的称为蛋白，小于四十个氨基酸的称为多肽。目前，生物体内已发现的多肽达数万种，而且大多具有生理活性，作为激素、神经递质、细胞生长因子参与多个领域。多肽作为药物已经超过70年，而药物种类也早已超过1000余种。

图一：多肽药物市场

来源：Trends in peptide drug discovery

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多肽药物优缺点

传统的化疗手段（手术除外）治疗肿瘤的主要方法通常为铂类药物、烷化剂及紫杉醇类等细胞毒分子。虽然这些化疗药物可有效阻止或减缓恶性肿瘤生长，以至如今仍被广泛作为临床一线治疗方案使用，但是很大一部分化疗药物并不具备靶向识别肿瘤细胞的能力，通常伴有全身毒性，有较大不良反应。

表一：传统化学药物、多肽药物、蛋白质药物比较

多肽药物相比化学药具有更高效、更安全、更具有耐受性，同时也具有更高选择性、不易在体内蓄积的优点。但多肽药物的缺点也很明显，相比于化学药，多肽类药物的物理化学性质不稳定、容易被氧化和水解、容易发生团聚、半衰期较短、清除速率快、不容易透过细胞膜，并且大多数药物不能口服。因此，针对多肽药物的优缺点，对多肽药物的合理设计是非常必要的。

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新型多肽药物的开发

能否在降低副作用的同时提高疗效？偶联药物技术或许是一个解决方向。蛋白质、DNA、RNA及碳水化合物等新型靶向分子都可以和化药进行偶联。通过偶联技术，在细胞毒分子基础上，将其与具有肿瘤靶向性的成分偶联，产生一个由多个分子链接在一起的复合物，制成细胞毒分子靶向治疗药物，可有效解决上述问题。目前最火热的就是抗体偶联药物（ADC），经过近百年的沉淀，这发“魔术子弹”市场已超百亿美元。特别是DS-8201（Enhertu）的成功，几乎横扫各大癌肿彻底点燃了ADC市场热情。相较于目前已经蒸蒸日上的ADC市场，多肽偶联药物（PDC；Peptide Drug Conjugate）领域还是一片等待发掘的潜力股之地。与ADC药物相比，PDC药物具有肿瘤穿透性更强、免疫原性较低、生产成本较低、易合成易优化等优点。

与ADC的结构组成类似，PDC药物通常也包括多肽、Linker和毒素分子三个部分。不管是细胞穿透肽还是细胞靶向肽，都是提高细胞毒素局部浓度的形式靶向递送至患病组织，同时减少非疾病组织中毒素带来的的毒性效应，进而减轻不良反应，最终达到增效减毒的科学目的。

从全球市场来看，目前仅有两个PDC药物获批上市，一是诺华子公司Advanced Accelerator Applications S.A开发的Lutathera，它是第一款肽受体放射性核素治疗（PRRT）药物，2018年1月26获得FDA批准；另外一个是Oncopeptides AB公司的Pepaxto，2021年2月27日获得FDA批准。Oncopeptides应FDA要求继续开展验证性III期临床试验。今年5月公布的Pepaxto+地塞米松 vs泊马度胺+地塞米松治疗复发难治性MM患者的头对头III期临床试验（OCEAN）的初步结果显示，Pepaxto联用地塞米松改善了患者的PFS和ORR。但是7月8日更新结果时，却显示泊马度胺+地塞米松对照组的OS数据更好。因为在此研究中Pepaxto 未能降低ITT人群的死亡风险。于10月22日，Oncopeptides宣布在美国市场撤回。

Lutathera（诺华）

Pepaxto (Oncopeptides AB)

来源：Oncopeptides AB公司2020年报

对此，有业内人士并不认可Pepaxto的PDC身份。因为它并非真正意义上的PDC，在于它缺少靶向的功能，只能称之为前药。

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PDC VS. ADC

相比较而言，ADC（160KD）由于抗体的分子量较大，限制了穿透实体肿瘤的能力。近年来ADC获批的适应症大多是针对血液恶性肿瘤，实体瘤中较多的只有乳腺癌和胃癌。PDC分子（2~20KD）远远小于抗体，对实体瘤具有良好的穿透性，能够快速地将药物递送到并富集在靶向细胞。从生产方面来看，多肽可以化学合成，在开发难度、生产工艺和成本上有巨大优势。凭借分子量小、肿瘤穿透性强等特点，PDC更容易在实体瘤中发挥作用。

但是，PDC药物中的多肽的稳定性，对受体的亲和性和特异性都面临挑战，不过这些挑战正在被研究者们以不同程度克服。PDC一般在体内半衰期很短，由于分子量小并亲水通过肾脏快速排出，对提高安全性非常有利。不会像ADC那样，主要通过肝脏及内皮网状系统吸收带来相应的毒性。

国外PDC状态

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国内多肽偶联药物公司

盛诺基医药与加拿大公司Angiochem（ANG1005）合作开发的SNG1005，正在中国开展III期临床试验，是国内进展较快的PDC项目。SNG1005是由紫杉醇分子与化学合成的氨基酸多肽结合形成的偶联物，是境内外均未上市的全新化合物实体，该新药可跨过血脑屏障(BBB）和血脑脊液屏障 (BCB)进入颅内发挥抗肿瘤作用。

Angiochem管线

来源：Angiochem官网

同宜医药基于BESTTM（Bi-Engaging ligand-mediated Selective Targeting）技术平台开发双靶向XDC（Bi-XDC）药物。利用多个片段的协同效应增强靶点亲和力以克服PDC面临的挑战。目前最快CBP-1008临床实验Ib正在进行。其余在临床前阶段。

BEST平台

来源;同宜医药

小结

新兴的肽类药物发现技术为在短时间内开发有效和有选择性的先导化合物提供了合理和有力的方法。除了制剂上的努力，新的和优化的给药技术与创新的化学策略的结合将继续促进肽类领域的未来发展。而PDC也是多肽药物必然发展的一个方向。

不同ADC药物设计之间存在较大的差异，即使选择相同的靶点，由于linker/毒素等其它方面的选择不同，最后也会产生不同的临床效果。如果不幸最后很可能像百奥泰一样壮士断腕。这一点对于PDC 同样成立。虽然目前仍存在技术和开发的挑战。由于已有成药多肽巨大体量将会结合不同的linker及化学药物带来更多样的组合，即可避免如ADC如此严重的同质化竞争。

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