名咖专访 | 沈靖南教授：基因检测在临床实践应用

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▼ 二代基因测序(NGS)作为基因突变检测新时代的领先技术，受到国内外医学的广泛重视；我国已发表多个NGS专家共识，大大推进了在不同疑难病种的应用和规范化检测。近期《二代测序(NGS)在骨与软组织肉瘤的临床应用 中国专家共识(2021)》即将发表；此次共识汇集与分享行业内资深专家的智慧，为骨与软组织肉瘤的准确诊断和治疗方案的有效筛选提供新助力。   

「三度医学」联合「先声诊断」特此策划"NGS 2021共识专访"系列。本期邀请共识专家组专家、中山大学附属第一医院沈靖南教授分享《基因检测在临床实践应用》，以下视频敬请观览。

访谈Q&A文字整理（以视频为准）

Q1｜对于骨肿瘤相关的基因研究，目前医学识别出的关联基因主要有哪些？它们的应用性如何？

◆ 随着分子遗传学的迅猛发展，骨肿瘤相关的基因检测也在快速的开展。通过多年的研究，可以知道骨肿瘤主要的分子病理变化主要包括基因的突变、丢失，基因的扩增和基因融合，还有一些不稳定基因。有关骨肿瘤的分子病理研究可以通过一些分子手段进行辅助诊断，例如，最常见的尤文肉瘤存在着一种特异性染色体异位并形成一个EWS-ETS融合基因，这已经在临床诊断中被广泛接受；另外，90%多的骨巨细胞瘤都可以发现H3F3A突变，通过这些突变基因，可以认定它是骨巨细胞瘤，有助于鉴别那些含有骨巨细胞的软骨细胞瘤、或者是富有骨巨细胞的其他的恶性肿瘤；以及在80%的滑膜肉瘤中存在着SS18的融合基因，这有助于诊断该疾病；同样，70%的腺泡状横纹肌肉瘤都会携带PAX3/PAX7-FOXO1的基因重排，一旦发现这样的重排基因，就可以判断出这个患者的预后非常差。所以基因检测对于这样的一些诊断是非常有指导意义的。

◆ 同样，在骨科的肿瘤中，骨肉瘤大多数的基因突变主要是抑癌基因TP53和RB1的突变。在骨肿瘤的基因检测其它方面，有时还能够检测到HRD相关基因的胚系变异，一旦患者发现有这样的变异就可以考虑用铂类化疗药进行治疗。还有部分患者存在着PI3K/mTOR信号通路的胚系变异，一旦发现患者具有这样的信号通路的胚系变异，那就可以使用mTOR抑制剂使病人获益。

◆ 最常见的免疫治疗检测方面，如果患者通过NGS检测出现了TMB-High，那么这一部分患者可以通过免疫治疗获益。由此可见，骨肿瘤的相关基因检测可以帮助预判患者是否能够从化疗、靶向治疗和免疫治疗获益，为临床医生的用药提供一些诊断、治疗的指导意见。

Q2｜基因检测在骨肿瘤风险管理的不同阶段有怎样的意义？NGS技术在骨肿瘤诊疗全程管理中的优势和先进性如何体现？

◆ NGS检测在骨肿瘤的风险管理中分成不同的阶段，而在不同的阶段进行检测的意义也是有所不同的。

◆首先在诊断阶段进行基因检测。常规的病理学可以作为肿瘤的金标准，但是在骨肿瘤软组织肿瘤中，有时候还会存在一定的偏差，大概有8%的患者的病理结果是难以一下子诊断或者是明确诊断的，需要更加先进的手段来进行辅助。所以这一部分患者可以借助NGS检测来发现是否有分子遗传学的异常，以辅助病理学的诊断。

◆ 然后，在治疗阶段，也可以利用NGS检测。肉瘤患者治疗前后进行基因检测，可以发现患者是否存在明显的用药靶点、是否存在一些潜在的耐药机制，从而选择治疗方案、或者是调整治疗方案，提供更多的靶向治疗的依据。

◆     总体来说，NGS检测技术在骨肿瘤的诊疗过程中需要全程管理，从而得到一个全面获益。

Q3｜在骨肿瘤领域，NGS技术由临床研究到临床实践应用，处于怎样的进展阶段？对此有何期待？

◆ NGS技术虽然还处于一个探索性的应用阶段，但其具有广阔的应用前景这一点是公认的事实。无论是最新的CSCO专家共识、还是NCCN指南，都提到了对肉瘤患者作为一种辅助诊断的方式进行NGS检测；肉瘤的一些特异性融合重排，也提示NGS检测可以为这些患者提供一个更新诊断的机会。在不同的条件下，NGS检测需要长期的试验，并且逐步完善。随着一些新的靶点的发现NGS检测靶集，也可以不断的升级。所以说NGS检测的技术的复杂性，决定了它将长期处于一种探索阶段。

◆ 当然这是对检测公司的一种挑战，同时也是对临床医生如何解读这些数据也是一个挑战。这需要通过长期的、密切的追踪观察，来及时了解认识这些骨和软组织肿瘤，并且更新自己的知识体系，再将这些研究成果应用于患者，也就是常说的进行个体化的精准的诊疗。

Q4｜基于中国人群的骨与软组织肿瘤基因研究进展如何？

◆有关骨与软组织肿瘤领域相关基因的研究，通过了1000多例中国人元素大panel的基因检测数据，可以发现一些有意义的现象：比如说软组织肉瘤，它有一些高频的变异基因，比如说TP53、CDKN2A/B、RB1、TERT。当然，在骨肿瘤中，这些变异基因是比较分散、比较少，只有TP53有一些富集。这些突变的基因主要是以基因扩增为主，所以通过基因检测可以为靶向免疫治疗——尤其是二线治疗失败、或者晚期的肉瘤提供一些选择。

◆ 对599例肉瘤患者的NTRK融合数据进行分析，可以发现这样一个现象：NTRK融合在儿童的发生率远远高出成人的发生率，在儿童纤维肉瘤中可以达到50%，也就是说有一半的儿童的纤维肉瘤NTRK是阳性。目前已知NTRK阳性可以相应地用一些NTRK抑制剂来进行治疗，比如，使用拉洛替尼这样的靶向药，可以使这一部分的儿童获益。还有腺泡状软组织肉瘤，可以发现一些ASPSCR1-TFE3这些融合基因——腺泡状软组织肉瘤的特异性变异，通过临床基础研究可以发现这样的一个特征性变异，患者可以通过使用靶向TKI抗血管生成药、或通过免疫治疗获益。

图文设计：三度医学 彼岸 排版编辑：三度医学 Simin 责任编辑：三度医学 May 

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