研究项目 | 靶向IL-6药物在研现状

近日，百奥泰宣布NMPA已受理BAT1806（托珠单抗）注射液的上市许可申请，申请的适应症包括类风湿关节炎（RA）、全身型幼发特发性关节炎（sJIA）和细胞因子释放综合征（CRS）。BAT1806有望成为首款国产托珠单抗生物类似药。

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IL-6抑制剂

白细胞介素-6（IL-6）是一种功能广泛的多功能细胞因子，由纤维母细胞、单核/巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、上皮细胞以及多种肿瘤细胞产生。IL-6可与IL-6受体(IL-6R)和糖蛋白130(GP130)结合形成六聚体复合物，膜结合的IL-6R形成的六聚体复合物触发经典信号通路，可溶性IL-6R形成六聚体复合物触发反式信号通路。

IL-6可调节多种细胞的生长与分化，具有调节免疫应答、急性期反应及造血功能，并在机体的抗感染免疫反应中发挥重要作用。但IL-6的表达失调刺激多种自身免疫性和慢性炎性疾病的发生和发展，包括类风湿性关节炎、系统性幼年特发性关节炎（sJIA），Castleman病，巨细胞动脉炎，大动脉炎和细胞因子释放综合征等。

图：IL-6信号通路及致病机制

数据来源：IL-6：from its discovery to clinical applications

目前，靶向IL-6通路的抗体药物已成为多种自身免疫病和癌症的创新疗法，并运用于细胞因子风暴等其他疾病。IL-6抑制剂可阻断IL-6与IL-6R结合，抑制IL-6的信号转导，从而减少病例炎症反应。全球已有多款IL-6抑制剂获批上市。

表：IL-6(R)抗体药物一览

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靶向IL-6R的单抗

（1）托珠单抗为一款免疫球蛋白IgG1 亚型的重组人源化抗IL-6R单克隆抗体注射液，可以阻断IL-6与IL-6受体（sIL-6R）的相互作用。根据《2018年中国类风湿关节炎诊疗指南》，针对类风湿性关节炎的治疗，目前临床广泛使用TNF-α抑制剂，但部分患者存在对TNF-α抑制剂耐受的现象，IL-6抑制剂作为新作用机理抗风湿药物，对于TNF-α抑制剂耐受的人群症状改善明显。

托珠单抗原研为罗氏制药，商品名雅美罗，2009年获FDA批准上市，在美国相继获批类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、巨细胞动脉炎（GCA）、多关节型幼年特发性关节炎和细胞因子释放综合症（CRS）等五个适应症。2020年，托珠单抗全球销售额达28.58亿美元，同比增长9.75%。

在新冠疫情的防治中，托珠单抗功不可没。英国伦敦帝国学院等团队发现，对新冠病毒的重症患者使用托珠单抗类风湿性关节炎药物，可降低死亡率近7个百分点。英国政府采纳了这项研究结果，并推荐新冠重症患者使用托珠单抗。在国内，托珠单抗也被列入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中，适应症为“双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测IL-6水平升高者”。

图：托珠单抗全球销售额（亿美元）

数据来源：罗氏

聚焦国内，2013年，托珠单抗获批上市，并先后获批类风湿性关节炎和全身型幼年特发性关节炎两项适应症。但上市后，由于售价较高，托珠单抗的销售额并不乐观。2019年，托珠单抗降价57%纳入国家医保，医保支付价为830元/支。纳入医保后，托珠单抗销售额快速提升，2020年全国医院的销售额突破8000万元。2021年上半年，作为一款新冠治疗的特效药，托珠单抗的销售额更是一飞冲天，同比增长525%。

图：托珠单抗全国医院销售额（万元）

数据来源：Wind医药库

托珠单抗原研分子保护的专利已到期，国内已有多家企业开展了托珠单抗生物类似药的研发，包括百奥泰、海正药业、丽珠单抗、金宇生物和江苏荃信等。其中百奥泰一马当先，BAT1806上市申请已获受理，此外，2021年4月，百奥泰与Biogen签订了一项商业化和许可协议，在BAT1806三期临床试验取得满意结果的条件下，渤健将向百奥泰支付首付款3000万美元。如果达到约定的商业里程碑，百奥泰将有资格获得相关里程碑付款，渤健还将支付百奥泰分级特许权使用费。

（2）Sarilumab（Kevzara /REGN88/SAR15319）是首个直接靶向IL-6受体复合物α亚基（IL-6R α）的全人源化单克隆抗体，由赛诺菲和再生元合作开发，能够特异性结合可溶性和膜结合型的IL-6受体，抑制通过这些受体介导的细胞信号传导。2017年，Sarilumab先后获加拿大卫生部和FDA批准上市，用于既往接受DMARDs治疗缓解不足或不耐受的中/重度类风湿性关节炎成人患者治疗。

Sarilumab的获批基于在大约2900例对既往治疗方案缓解不足的中度至重度活动性RA成人患者中开展的临床研究数据。试验结果显示，与安慰剂联合甲氨蝶呤（MTX）相比，Kevzara联合MTX显著减少RA症状和体征、改善生理功能、显著减少结构损伤的影像学进展。此外，在于修美乐头对头的试验中，数据显示Sarilumab相较修美乐对类风湿性关节炎具有更强效的治疗改善作用。

（3）Satralizumab（Enspryng）是一种PH依赖性的人源化抗白细胞介素6受体（IL-6R）的单克隆抗体，由罗氏旗下中外制药开发。2020年8月，Satralizumab获FDA批准用于视神经脊髓炎频谱障碍（NMOSD），试验结果显示，与安慰剂和基线免疫抑制疗法相比，Satralizumab和基线免疫疗法使NMOSD患者复发风险显著降低了62%。

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靶向IL-6的单抗

（1）Siltuximab是一款IL-6拮抗剂，通过静脉输注给药，每三周一次。Siltuximab可与人白细胞介素-6(IL-6)结合,阻断IL-6与可溶性,膜结合型IL-6受体结合。2014年4月，FDA批准杨森公司的Siltuximab(商品名:Sylvant)粉针剂上市，用于治疗多中心巨淋巴结增生症(MCD,又称卡斯特莱曼病)。同年6月，欧盟委员会批准Siltuximab用于MCD适应症的治疗。

图：Siltuximab

（2）Olokizumab（奥洛珠单抗）是一款特异性针对白介素-6的探索性人源化单克隆抗体，由优时比研发，目前处于临床Ⅲ期。在Olokizumab的Ⅱ期研究中，研究纳入TNF抑制剂失败的RA患者，但结果显示治疗12周时 ACR20、ACR50和ACR70应答率均未见显著差异，临床研究未达到预期。因此，在Ⅲ期研究中，UCB改变了研发策略，将TNF抑制剂治疗失败的RA患者更改为甲氨蝶呤应答不佳的RA患者，试验结果显示Olokizumab相较甲氨蝶呤，在ACR20和ACR50应答率、缓解率等多方面出现显著提升。

（3）Clazakizumab是一种抗白介素6（IL-6）单克隆抗体，由Alder Biopharmaceuticals研发，目前针对慢性活动性抗体介导的排斥反应（AMR）适应症的开发正处于Ⅲ期临床，而早期布局的适应症如类风湿性关节炎、克罗恩病等已经中止开发，临床数据显示Clazakizumab无法显著提升ACR20应答率。

Clazakizumab的命途可谓多舛。2009年，BMS与Alder签订协议，共同开发Clazakizumab。但在2014年，出于投资组合优化的目的，BMS解除了合作计划。2016年，加拿大生物医药公司Vitaeris与Alder公司签署协议，获得clazakizumab的全球销售权。2020年，美国生物制品公司CSL Behring（杰特贝林）宣布收购Vitaeris，旨在加速Clazakizumab AMR适应症的开发。

小结

白细胞介素-6（IL-6）是一种功能广泛的多功能细胞因子，具有调节免疫应答、急性期反应及造血功能，并在机体的抗感染免疫反应中发挥重要作用，但IL-6的表达失调刺激多种自身免疫性和慢性炎性疾病的发生和发展。

托珠单抗是一款经典的IL-6(R)抑制剂，已先后获批类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、细胞因子释放综合征等多项适应症，且对于TNF-α抑制剂耐受的人群症状改善明显。

国内已有多家企业开展托珠单抗生物类似药的研发，其中百奥泰有望率先获批。除了托珠单抗外，赛诺菲/再生元、罗氏、杨森等公司均布局了IL-6（R）抑制剂，并将适应症进一步拓展至巨淋巴结增生症、视神经脊髓炎频谱障碍等罕见病

作者：bioSeedin柏思荟