靶向肿瘤特异性肽蛋白，PC-CAR-T细胞疗法有望突破实体瘤

       近五年内，CAR-T细胞疗法在血液癌症中展现出了非凡的治疗效果，但在实体瘤治疗中，由于受限于肿瘤微环境抑制、肿瘤浸润率低、CAR-T细胞生存时间有限等因素，效果总是不佳。其中，CAR-T细胞疗法治疗实体瘤最重要的限制因素便来源于理想靶抗原的鉴定。临床上，CAR几乎是CAR-T细胞策略的灵魂所在，选择合适的靶标，使得CAR这颗子弹能精准打到肿瘤特异性抗原上，很大程度的决定了它们的疗效和安全性。

       近日，发表在Nature期刊上一篇研究表示，费城宾夕法尼亚大学儿童医院(CHOP)研究小组开发了一种新型CAR-T细胞疗法，旨在通过靶向与神经母细胞瘤发生至关重要的未突变蛋白质肽QYNPIRTTF，开发出“以肽为中心（peptide-centric）”的嵌合抗原受体（peptide-centric chimeric antigen receptor, PC-CAR）T细胞（PC-CAR T细胞），从而刺激免疫反应，消除肿瘤。论文标题为“Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs”，通讯作者为费城儿童医院儿科肿瘤学家John M. Maris博士。神经母细胞瘤是一种极具侵袭性的儿科癌症，由基因表达的改变驱动，促进肿瘤不受控制的生长。历史上，神经母细胞瘤一直用化疗、手术和放疗来治疗，但患者经常复发，患上对化疗有抵抗力的疾病形式。此外，该癌症的低突变负荷，加上其低MHC表达，使其难以用免疫疗法治疗。

       众所周时，在这类实体瘤中，负责肿瘤生长和生存的蛋白都存在于肿瘤细胞的细胞核中，而不是在细胞表面。这些存在于细胞核中的蛋白片段可能通过主要组织相容性复合体（MHC）上的肽呈现在肿瘤细胞表面上。考虑到这一点，研究人员计划开发一种合成的CAR，具有识别和靶向细胞表面肿瘤特异性肽的能力。

       Maris博士团队通过多组学方法以及不同组学数据集(包括基因组学和免疫肽组学)进行的分析，筛选出与神经母细胞瘤发生至关重要的未突变蛋白质肽QYNPIRTTF，其来源于神经母细胞瘤依赖基因和主转录调节因子PHOX2B。

       随后，他们与抗体发现公司Myrio Therapeutics合作，开发出一种能特异性识别PHOX2B的PC-CAR，并证实这些PC-CAR能识别这种呈现在不同HLA类型上的肿瘤特异性肽，这意味着该疗法可能能够适用于此类不同遗传谱系的患者。在这项研究的基础上，这些作者在小鼠身上测试了表达PC-CAR的T细胞（即PC-CAR T细胞），并发现这种治疗方法导致了神经母细胞瘤肿瘤的完全消除和靶向消除。

       PHOX2B特异性PC-CAR-T细胞疗法在体外和体内诱导有效的肿瘤杀伤，并打破常规HLA限制（图片来源：参考来源2）

实际上，这并不是近两年来研究人员针对实体瘤CAR-T细胞疗法的第一项突破性研究。目前，除了靶点的选择优化外，科学家也开始尝试多种方案突破CAR-T实体瘤困境，比如：

• 规避固有的T细胞抑制信号

• 多靶向CAR-T,克服肿瘤抗原异质性与肿瘤抗原逃逸

• 克服肿瘤微环境的免疫抑制

• CAR-T创新的联合疗法

期待在这些科学家的努力下，不久的将来，CAR-T 细胞疗法能够在实体瘤领域带来更多患者获益。