BMS首款TyK2抑制剂上市申请获FDA和EMA受理

11月29日，百时美施贵宝（BMS）宣布，FDA受理了首款TyK2抑制剂Deucravacitinib上市申请（NDA），此外，欧洲药监局（EMA）也受理了该药的市场营销授权（MAA），用于治疗成人中至重度斑块型银屑病，FDA的PDUFA日期为2022年9月10日。这是继Deucravacitinib治疗成人中度至重度斑块型银屑病、脓疱型银屑病和红皮病型银屑病上市申请在日本获受理后的最新监管里程碑事件。如获批，Deucravacitinib将成为首个获批上市的TyK2抑制剂。

本次NDA和MAA申请基于两项随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、平行分配的III期试验（NCT03624127，POETYK-PSO-1；NCT03611751，POETYK-PSO-2），两项试验评估了Deucravacitinib相较于安慰剂或阿普斯特(Apremilast，Otezla)对中度至重度斑块型银屑病患者的疗效和安全性。Apremilast是由Amgen开发的PDE4抑制剂，于2014年获FDA批准上市，用于适合光疗和系统疗法的中度至重度斑块型银屑病（PlaquePsoriasis）成人患者的治疗，2020年阿普斯特全球销售额为21.95亿美元。

顶线试验数据显示，第16周时Deucravacitinib组PASI评分降低75%以上患者比例达58.7%和53.6%，显著性高于Apremilast组（POETYK-PSO-1：P<0.0001；POETYK-PSO-2：P=0.0003）和安慰剂组（P<0.0001）。

此外，Deucravacitinib并未导致与JAK激酶1-3抑制相关的不良反应事件的出现。

Deucravacitinib是由BMS开发的新型、口服、选择性酪氨酸激酶2（Tyrosine kinase 2，TyK2）抑制剂，同时也是一款氘代药，其化学结构如下图所示。

酪氨酸激酶2（Tyrosinekinase 2，TyK2）是Janus激酶家族（JAK）的成员，JAK家族包括四种酪氨酸激酶，JAK 1、JAK2、JAK 3和TYK2，它们与I类和II类细胞因子受体超家族的细胞内结构域相关。这些受体结合其细胞因子配体后，激活特定的JAK配对蛋白，激活磷酸化介导的信号转导和转录激活因子（STAT) ，导致其调节驱动免疫细胞激活的基因表达。因此，JAK蛋白介导对IBD相关细胞因子的促炎反应，包括白细胞介素IL-6、IL-23、IL-13、IL-15和干扰素IFNγ等。不同JAK激酶作用途径如下图所示。

TyK2参与不同细胞因子（如I型IFN、IL-6、IL-12或IL-23）启动的细胞内信号传导，并导致下游的STAT磷酸化。其中，其参与的IL-23信号通路在银屑病（Psoriasis，见下图）相关炎症信号通路中发挥重要作用。此外，Tyk2基因变异与多种自身免疫性疾病有关，TyK2的失活变异对包括系统性红斑狼疮（SLE）在内的多种免疫介导的疾病具有显著的保护作用。

迄今为止，所有已知的小分子JAK抑制剂都是活性位点导向的抑制剂，它们与JAK蛋白催化结构域（也称为JH1结构域）的ATP结合位点结合，通过阻断ATP与JAK蛋白的结合抑制激酶的催化活性，从而抑制相关通路的信号传导。

Deucravacitinib（BMS-98165，上图右下角框线内）作为BMS开发的新一代Tyk2小分子抑制剂，不同于已知的JAK抑制剂，Deucravacitinib选择性地与TyK2的假激酶结合域（pseudokinase domain，JH2）结合，通过分子变构机制抑制TyK2激酶活性，且对JAK1-3的抑制能力较弱（下图中 compd 11），可有效降低因JAK激酶1-3抑制导致的不良反应事件。

创新结构改进已有机制，进而在临床上产生疗效和不良反应方面的提升，me-too不仅仅是too，站在巨人的肩膀上才能看的更远。