【肾世图卷】Journal Club-11期

「Journal Club」11期 

NO.1

AURORA1试验 

伏环孢素治疗活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性

狼疮性肾炎是表现为蛋白尿、血尿和肾功能受损。大约20%的狼疮性肾炎患者在诊断后10年内进展为肾功能衰竭。大多数标准治疗都有明显的副作用，且许多患者治疗后肾脏仍无法完全恢复

 AURORA1试验是一项双盲、随机、多中心、安慰剂对照、3期试验

 研究人员在活动性狼疮性肾炎患者使用低剂量强的松和吗替麦考酚酯(MMF)的背景下，评估新型钙调神经磷酸酶抑制剂伏环孢素(23.7毫克)对狼疮性肾炎患者的疗效和安全性

 主要结局：第52周时完全缓解率，定义为尿蛋白/肌酐(UPCR)≤0.5mg/mg、eGFR≥60ml/min

 次要结局：UPCR≤0.5mg/mg的时间，UPCR由基线减少50%的时间，第24周和第52周的部分部分缓解率(定义为与基线相比，UPCR减少≥50%)

 试验方法：总共招募了357名患者，随机分配到伏环孢素组(n=179)和安慰剂组(n=178)

试验结果：

• 伏环孢素组178名患者中有15名(8%)，安慰剂组178名患者中有31名(17%)提前终止了研究

• 在52周结束时，伏环孢素组74名患者(41%) vs 安慰剂组40名患者(23%)达到完全缓解 (OR 2.65；95%置信区间[CI]：1.64–4.27；P<0.0001)

• 所有次要结局结果也有利于伏环孢素组

• 与安慰剂组相比，伏环孢素组UPCR达到<0.5 mg/mg的时间明显短(169天vs.372天)

• 两组间不良事件相似????????。研究期间共有6名患者(治疗组1人，安慰剂组5人)死亡，其中严重感染是最常见的死亡原因

 AURORA1的研究结果证实了早期II期试验的阳性结果(2种不同剂量的伏环孢素与安慰剂的比较)

 但是需要注意的是

• 有益效果似乎与种族和在筛选时是否接受MMF治疗相关

• 该研究随访至52周，因此长期肾脏益处尚不清楚

???? AURORA2的扩展研究将对这些患者进行2年的额外治疗，并将提供有关伏环孢素、MMF和低剂量泼尼松联合治疗狼疮性肾炎的长期安全性和有效性数据

NO.2

 白蛋白   

失代偿性肝硬化住院患者输注白蛋白疗效和安全评估

失代偿期肝硬化患者有发生严重感染的风险，导致肾衰竭和死亡，尤其是住院患者

 导致肾衰竭和死亡的肝硬化患者中全身炎症增加。尽管指南推荐在大容量腹腔穿刺后，自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征患者中输注白蛋白，但白蛋白在其他情况下的应用仍存在争议

 临床前和非随机研究表明，白蛋白在肝硬化中具有抗炎作用，可减少全身炎症、预防感染、降低肾功能障碍的风险并提高生存率

然而临床试验显示了相互矛盾的结果，白蛋白的使用与肾脏终点相关，也与肺水肿等副作用有关

来自英国的ATTIRE(白蛋白预防慢性肝衰竭感染)试验是一项随机、多中心、开放标签、平行组试验

 纳入了入组时血清白蛋白水平低于30g/L的失代偿性肝硬化住院患者。患者被随机分配接受靶向20%白蛋白溶液(持续14天或直至出院，血清白蛋白水平靶向至>30g/L)或标准护理。主要终点是治疗开始后第3天和第15天之间的新感染、肾功能障碍或死亡

 共有777名患者接受了随机分组，酒精相关性肝硬化是大多数患者的主要病因。目标白蛋白组的白蛋白使用中位剂量为200g(四分位距[IQR]：140-280g)，而标准治疗组中白蛋白中位剂量为20g (IQR：0–120g)

 目标白蛋白组和标准治疗组的主要终点事件没有显著差异(29.7% vs 30.2%)。出院时或第15天截尾数据的事件发生时间分析也显示无显著差异

 然而与标准治疗组相比，白蛋白组发生了更严重或危及生命的严重不良事件(肺水肿和液体超负荷)

对于因失代偿性肝硬化住院的患者，输注白蛋白，将白蛋白水平提高至30g/L或更高的目标并不比英国目前的标准治疗更有益

NO.3

迷走神经刺激 

刺激迷走神经，激活神经免疫通路，缓解急性肾损伤的机制

 迷走神经刺激(VNS)可缓解炎症性疾病，包括肾脏疾病

 既往研究表明，电VNS可以保护肾脏免受急性肾损伤(AKI)的影响

 然而，电VNS激活的4个不同神经通路：顺行(向外围)和逆行(向大脑)方向的传出和传入纤维，神经回路如何参与VNS诱导的组织保护机制仍然未知

最近发表在PNAS的这项研究中，研究者创造了基因工程小鼠，利用光遗传学选择性传出纤维刺激或选择性传入纤维刺激

 光遗传学VNS结合应用布比卡因(一种局部麻醉剂)阻断神经传导表明，2个不同的神经通路：传出纤维或传入纤维的顺行而非逆行刺激有助于VNS对AKI(缺血再灌注模型)的保护作用

 位于前腹外側延腦(RVLM)中的C1神经元被炎症等刺激激活。C1神经元被迷走神经传入纤维刺激激活，选择性刺激C1神经元可防止AKI

 将半胱天冬酶载体显微注射到RVLM中以选择性消融C1神经元，消弱了迷走神经传入纤维刺激诱导的保护作用

 以上发现表明C1神经元通过迷走神经传入纤维刺激介导肾脏保护作用

 本研究中，精确地绘制了VNS有益效果的神经回路。C1神经元-交感神经系统-脾神经-脾-肾轴是迷走神经传入纤维刺激的下游通路。这项研究将有助于VNS安全有效的临床应用以减少AKI损伤

NO.4

 Fibrillin-1   

CKD管周毛细血管数目减少的新机制

肾小管周围毛细血管的稀疏和丢失是慢性肾脏病(CKD)的特征，且与肾小管萎缩和间质纤维化相关

 既往研究集中在血管生成因子、周细胞丢失和内皮-间质转化等方面，认为是导致这种损伤的关键机制

 最新研究表明，纤维化肾脏改变了基质组成，导致不利的微环境，进而促进内皮细胞凋亡并限制增殖，导致血管稀疏

 本研究首先将猪的正常或纤维化肾组织脱细胞，形成基质支架，再将人脐静脉内皮细胞接种于其上。纤维化肾组织的支架导致一系列细胞凋亡相关蛋白的上调，最终导致内皮细胞凋亡和增殖反应减弱

 质谱表明，fibrillin-1(FBN1)是纤维化肾脏中上调最多的蛋白质之一，通过免疫组织化学定位于肾小管上皮

 FBN1在培养的内皮细胞中触发细胞凋亡并抑制增殖，但在近端肾小管上皮细胞中则没有此作用

 FBN1通过促进TGF-β激活和Smad3磷酸化导致内皮细胞损伤，抑制整合素或中和TGF-β可阻止此过程

 体内实验显示在小鼠缺血再灌注模型中，在损伤第4天下调FBN1表达，可减少肾脏纤维化，保护血管内皮

 该研究还发现，CKD患者的FBN1血清水平增加，肾活检也显示肾小管FBN1表达增加

 以上研究结果提示了一种新机制，即随着FBN1 增加，基质组成的变化对内皮细胞产生不利影响，促进其丢失，并促进TGF-β活化和进一步的基质积聚

Ref

1 Lancet. 2021; 397: 2070–2080

2 N Engl J Med . 2021;384:808–817

3 Proc Natl Acad Sci US A. 2021;118: e2021758118

4 Sci Adv. 2021;7:eabc7170

by 很咸的饭团

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